El siguiente material ha sido extractado,y traducido del original de Noha Sadek y Charles Nemeroff “ Update on the Neurobiology of Depresión “ / . Medscape /Psychiatry/Treatment Update/2000
Alteraciones neurobiológicas resultantes de un trauma vital temprano
Los cambios neurobiológicos mayores causados por un trauma vital temprano involucran tres grandes sistemas en el cerebro:
1) el eje HPA y el sistema CRF, 2) el hipocampo, y 3) el sistema noradrenérgico. El Eje HPA y el sistema CRF Nuevos descubrimientos que involucran el sistema CRF han revolucionado nuestra comprensión de la respuesta al estrés, del efecto del trauma vital temprano en el cerebro, así como también de la neuroquímica de la depresión. El CRF, un péptido que contiene 41aminoácidos, se encuentra en regiones hipotalámica y extrahipotalámicas del SNC
Fisiología y anatomía del Eje HPA.
La estructura del CRF fue dilucidada hace veinte años23, y este descubrimiento ha contribuido significativamente a nuestra comprensión de la respuesta al estrés y de la regulación del eje HPA. En el hipotálamo, el CRF es secretado por neuronas del núcleo paraventricular, y luego transportado vía circulación portal hipotálamo-pituitaria a la hipófisis anterior, donde estimula la secreción de hormona adrenocorticotrofina (ACTH). La ACTH entra entonces a la circulación periférica y estimula la secreción de glucocorticoides por la corteza adrenal: cortisol en los primates y corticosterona en la mayoría de los roedores. Los glucocorticoides, a su turno, generan una retroalimentación negativa sobre la hipófisis anterior, el hipotálamo y el hipocampo, a través de receptores glucocorticoideos, lo cual normalmente mantiene los niveles de cortisol dentro del rango esperado
Funciones del cortisol.
El cortisol tiene múltiples acciones, destacándose que incrementa la respuesta fisiológica al estrés (Figura 1). Bajo variadas condiciones estresantes, incluyendo ejercicio, trauma, ansiedad y depresión, los niveles de cortisol se elevan, llevando a una cadena de eventos que en última instancia proveen de inmediata energía al organismo, y mantienen al individuo alerta a través de la estimulación del sistema adrenérgico (la típica reacción de huida o “respuesta de pelea-o-huida”). Sin embargo, cuando el cortisol es hipersecretado en forma crónica, pueden producirse secuelas fisiológicas deletéreas, tales como incremento de la presión arterial, diabetes, ateroesclerosis, supresión inmunológica, resorción ósea (osteoporosis), y atrofia muscular24.
El sistema CRF extrahipotalámico.
Adicionalmente a su localización en el hipotálamo, el CRF y su ARN mensajero (ARNm) se han hallado heterogéneamente distribuidos en el SNC25, 26. Estos sitios extrahipotalámicos incluyen primariamente la corteza cerebral, el núcleo central de la amígdala (CeA) y el tronco encefálico. Las neuronas de CRF, a su vez, se proyectan sobre diferentes regiones cerebrales. A destacar, las neuronas de CRF de la amígdala se proyectan al núcleo paraventricula del hipotálamo, así como a varios núcleos del tronco encefálico. Este último grupo incluye el locus ceruleus, el núcleo parabraquial y los núcleos del rafe. El locus ceruleus y los núcleos del rafe constituyen los sitios más importantes de origen de neuronas noradrenérgicas y serotoninérgicas, respectivamente, que se proyectan al cerebro anterior. Esta distribución diseminada de las neuronas de CRF en el SNC, ha llevado a los investigadores a volver a incursionar en la neurobiología de la respuesta al estrés. En estudios animales, la inyección directa de CRF en el SNC induce las alteraciones fisiológicas y comportamentales típicas que se asemejan fuertemente a la respuesta al estrés27, 28. Estas alteraciones incluyen la activación del sistema nervioso autónomo, cambios endocrinos secundarios al cortisol elevado, y disturbios comportamentales similares a los síntomas depresivos y de ansiedad (Figura 1). Por lo tanto, en respuesta al estrés agudo, el CRF parece mediar la respuesta endócrina a través del eje HPA; las reacciones emocionales a través de las neuronas de la amígdala; las respuestas cognitivas y comportamentales a través de las neuronas de CRF corticales; y la respuesta autonómica a través de las proyecciones amigdalinas a los núcleos del tronco encefálico, principalmente el locus ceruleus. Así, “el CRF parece funcionar no sólo como un factor liberador, sino también como un neurotransmisor que funciona como un mediador primario del SNC de las respuestas endócrina, autonómica, inmunológica y comportamental al estrés”29.
Alteraciones en el sistema SNC-CRF debidas a trauma temprano.
Varios estudios han confirmado los hallazgos de que el trauma temprano en la vida lleva a cambios persistentes en el sistema SNC-CRF, a saber, a un estado de supersensibilidad. En estudios de roedores, la separación materna tempranacausó cambios significativos en el sistema CRF, que persistieron hacia la adultez20,22. Estos incluyeron un incremento en el númerode neuronas de CRF a través del SNC, e hiperactividad del eje HPA, tanto basal como en respuesta al estrés en la rata adulta20, 22 Un estudio clínico sobresaliente fue recientementeconducido para medir la respuesta al estrés de mujeres adultas sobrevivientes de abuso infantil, con y sin DM, comparada con las de control sanas sin tal historia30. Bajo exposición a estrés psicosocial estandarizado de laboratorio, las mujeres con historia de abuso infantil, con y sin DM en curso, tuviero respuestas de ACTH significativamente mayores que las que no habían sufrido abuso infantil. Más aun, las mujeres con historia de abuso infantil demostraban respuestas de frecuencia cardíaca al test de estrés más elevadas y más persistentes, comparadas con sujetos control. Estos hallazgos sugieren que las mujeres con abuso infantil, sexual y/o físico, tienen un sistema de respuesta al estrés persistentemente hipersensible. Las mujeres abusadas con DM en curso también exhibieron incremento en los niveles de cortisol en respuesta al estrés, comparadas con sujetos control y con mujeres abusadas sin DM. Existió una correlación positiva entre las respuestas de ACTH y cortisol al estrés, la magnitud del abuso, y la severidad de la DM. Significativamente, las mujeres que fueron víctimas de abuso, pero que no tenían DM en curso, demostraron un incremento de las respuestas de ACTH con respuestas de cortisol normales a descendidas tras la administración intravenosa de CRF. En contraste, las mujeres que fueron víctimas de abuso, con DM en curso, exhibieron respuestas aplanadas de ACTH, que probablemente se debieran a sobre-exposición crónica de la hipófisis al CRF, lo que posiblemente lleva a una regulación hacia abajo de los receptores de CRF en la hipófisis. Cambios en el hipocampo relacionados con el estrés El hipocampo es un componente del sistema límbico localizado en el lóbulo temporal medial, y se piensa que está involucrado en los trastornos del humor. La disfunción del hipocampo probablemente subyace a alguno de los síntomas vegetativos y los déficit cognitivos que se observan comúnmente en pacientes deprimidos.
Neurotoxicidad.
Se ha postulado que el trauma temprano produce neurotoxicidad en el hipocampo, lo que lleva a pérdida neuronal31. La pérdida neuronal hipocámpica se ha reportado en roedores y en primates no humanos criados en condiciones de deprivación, comparados con sus pares normalmente criados32- 34. Asimismo, la administración directa de glucocorticoides a dosis que se aproximaban a los niveles inducidos por estrés, resultó en similar atrofia neuronal en el hipocampo33,34, aunque otros investigadores encontraron resultados discrepantes35, 36. A destacar, estudios clínicos han sugerido una reducción en el volumen del hipocampo en adultos con historia de abuso infantil37, 38 y en aquellos con depresión39.
Neurogénesis disminuida.
Más interesante aun, el estrés temprano no sólo lleva a neurotoxicidad mediada por corticoides, sino también a un decremento en la producción neuronal o “neurogénesis disminuida”40, 41. Contrariamente a lo que se creía, la neurogénesis es un proceso que continúa a lo largo de toda la vida de los roedores, primates no humanos, y quizás humanos42-44. En ratones, por ejemplo, la neurogénesis hipocámpica continuó hacia la adultez como resultado de un ambiente enriquecido, que incluyó mayor contacto con otros ratones y con objetos inanimados45, 46.
Cambios en el sistema noradrenérgico
Dentro del SNC, los cuerpos de las células nerviosas que contienen NE están localizados principalmente en el locus ceruleus del tronco cerebral. Estas neuronas se proyectan ampliamente a la corteza, áreas subcorticales y médula espinal. Como ya fue visto, las neuronas amigdalinas de CRF se proyectan al locus ceruleus; consecuentemente, se podría esperar que el locus ceruleus fuera influido por alteraciones en el sistema CRF, tales como cambios producidos por trauma temprano. Por cierto, el trauma temprano parece tornar hipersensible al sistema noradrenérgico47. Los monos adultos deprivados en el período neonatal, exhiben una hiperactivación del locus ceruleus, que persiste por meses luego del evento adverso temprano48. Adicionalmente, la administración de yohimbina –un antagonista del receptor alfa2 adrenérgico que actúa presinápticamente para incrementar la liberación de NE– produjo disturbios comportamentales similares a la ansiedad en monos adultos con trauma vital temprano, pero no en monos normalmente criados48, 49. Este hallazgo sugiere que el locus ceruleus estaba hipersensible a los efectos de la yohimbina en estos monos deprivados en el período neonatal. Hay claras conexiones entre los sistemas del CRF y del locus ceruleus50: ambos se vuelven hiperactivos luego de un trauma vital temprano. Se activan mutuamente entre ellos, porque la administración de yohimbina incrementa las concentraciones de CRF en el LCR en humanos, comparada con la administración de naloxona o placebo50.
El “modelo de estrés-diátesis” de la depresión
El trauma vital temprano puede generar una hiperactividad a largo plazo, si no permanente, de los sistemas CRF y NE del SNC, con efectos deletéreos neurotóxicos consecuentes sobre el hipocampo, que llevan a una disminución del volumen hipocámpico. Estos cambios representan una sensibilización de los circuitos de CRF aun a estrés leve en la edad adulta, llevando a una exagerada respuesta al estrés29. Bajo exposición a estrés persistente o repetitivo en la adultez, estas vías del estrés ya sensibles se vuelven marcadamente hiperactivas, conduciendo a un incremento persistente en el CRF y en la secreción de cortisol, lo que causa alteraciones en los receptores glucocorticoideos, y así forma la base para el desarrollo de los trastornos del humor y de ansiedad (Figura 2). La fuerte evidencia de la interacción entre la experiencia vital y la disposición en la generación de DM, ha conducido a los investigadores a proponer un modelo de “estrés-diátesis” de los trastornos del humor8, 51. En este modelo, Nemeroff52 explicaba que, en algunos individuos, la depresión podría resultar del interjuego entre los “genes de la vulnerabilidad”, los “genes de la resistencia”, y los eventos vitales adversos tempranos. Sin embargo, él reconocía las limitaciones de este modelo para explicar todos los casos de depresión51. No todos los pacientes deprimidos reportan eventos traumáticos tempranos. Asimismo, no todos los pacientes deprimidos exhiben una predisposición genética, pero esto puede ser difícil de valorar.
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Patología neuroendócrina de la depresión
El sistema neuroendócrino consiste de varios ejes hipotálamo-pituitario-glándula endocrina blanco. El hipotálamo segrega péptidos a los que se denomina hormonas liberadoras u hormonas liberadorasinhibitorias (tales como CRF y somatostatina, respectivamente). Estos factores, a su vez, estimulan o inhiben la secreción hipofisaria de otros péptidos (como ACTH y hormona de crecimiento), que se liberan a la circulación periférica para afectar las glándulas endocrinas periféricas (como la corteza adrenal). Existen tres sistemas neuroendócrinos principales que se han encontrado significativamente alterados en la depresión: el eje HPA, el eje hipotálamo-pituitario-tiroideo (HPT) y la hormona de crecimiento (GH).
Sistema CRF-Eje HPA y depresión
La hiperactividad del eje HPA es uno de los hallazgos mejor replicados en la neurobiología de la depresión. Como se mencionó, las neuronas de CRF están presentes en el hipotálamo (núcleo paraventricular) y en regiones extrahipotalámicas, exhibiéndose alteraciones en ambas localizaciones en pacientes deprimidos.
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Cambios en el CRF hipotalámico.
La investigación sugiere que la perturbación hipotalámica primaria en el eje HPA en la depresión podría consistir en un incremento en el número de neuronas que contienen CRF y ARNm de CRF en el núcleo paraventricular, lo que lleva a la hipersecreción de CRF hipotalámico62, 63. Presumiblemente, la síntesis y una cadena de eventos, comenzando por un agrandamiento de la hipófisis64 con incremento en la secreción de ACTH65, llevando a un agrandamiento de la corteza SR 66, con incremento de los niveles de cortisol basal67. Se postula que la hipercortisolemia resulta en alteraciones en los receptores glucocorticoideos, los que se tornan menos funcionantes, o regulados hacia abajo, o “resistentes a lo glucocorticoides”, en algunos pacientes deprimidos24. Sin embargo, los investigadores también han hipotetizado que la resistencia a los glucocorticoides podría ser un defecto primario en la depresión, conduciendo a hipercortisolemia secundaria a la ausencia de inhibición por retroalimentación de los glucocorticoides que reflejan la función del eje HPA en muchos pacientes deprimidos. El 50% de los pacientes deprimidos exhibe no-supresión de la secreción de cortisol luego de la administracióndel test de supresión con dexametasona (DST)68. Se cree que la dexametasona, un glucocorticoide sintético, se liga a los receptores glucocorticoideos localizados en la hipófisis anterior, reduciendo así la secreción de ACTH y, en última instancia, la producción de cortisol. Sin embargo, en la depresión los receptores glucocorticoideos pueden tornarse disfuncionales, como se dijo. En otro test, el test de estimulación con CRF, la administración intravenosa de CRF exógeno genera, en los pacientes deprimidos, una respuesta aplanada de ACTH, comparada con la de sujetos sanos69, 70. Esta respuesta aplanada podría deberse, en parte, a una regulación hacia abajo de los receptores de CRF en la hipófisis, secundaria al persistente incremento de la secreción de CRF. Otra explicación de la respuesta aplanada de la ACTH al CRF, es el incremento de la inhibición de la ACTH por retroalimentación por la hipercortisolemia basal.
¿Cómo pueden estas alteraciones en el ejeHPA producir depresión? Se ha hipotetizado que los cambios en los receptores de glucocorticoides en ciertas regiones del cerebro (por ejemplo, el hipocampo) podrían contribuir a los síntomas depresivos. El hipocampo normalmente exhibe un efecto inhibitorio sobre el eje HPA. Sin embargo, cuando los receptores de glucocorticoides están alterados secundariamente a la hipercortisolemia, este efecto inhibitorio puede afectarse y llevar a un efecto estimulador anterógrado sobre el eje HPA y, en última instancia, a una secreción persistente de cortisol. Asimismo, la hipercortisolemia se asocia con neurotoxicidad, y también con reducción de la neurogénesis en el hipocampo, y un hipocampo disfuncional puede subyacer algunos de los síntomas depresivos. Es interesante que ciertos estudios han documentado una reducción del volumendel hipocampo en algunos pacientes deprimidos33. Los investigadores han postulado que este volumen hipocámpico reducido podría reflejar atrofia neuronal inducida por glucocorticoides; sin embargo, es necesario el examen post mórtem de las neuronas hipocámpicas para confirmar esta hipótesis. El sostén de la teoría de la depresión mediada por resistencia a los glucocorticoides derivade estudios animales de laboratorio, que muestran que los antidepresivos y la electroconvulsoterapia (ECT) alteran los receptores glucocorticoideos, incrementando la unión de los glucocorticoides a esos receptores. Es interesante que este efecto de los antidepresivos sobre los receptores glucocorticoideos lleva dos semanas, aproximadamente el mismo tiempo que se necesita para que los antidepresivos comiencen a mejorar los síntomas depresivos70.
Sistema CRF extrahipotalámico.
Existe considerable evidencia de que la depresión, al menos en algunos pacientes, se asocia con hiperactividad de neuronas de CRF extrahipotalámicas. Esta hipótesis se sustenta por:
1. Elevadas concentraciones de CRF en el LCR (que refleja CRF extrahipotalámico) enalgunos pacientes deprimidos, comparados con sujetos controles sanos, pacientes con esquizofrenia, y pacientes con demencia senil71, 72.
2. .Regulación hacia abajo de los receptores postsinápticos de CRF corticales frontales en víctimas de suicidio deprimidas73.
3. Comportamiento similar al de la depresión/ ansiedad luego de la administración de CRF directamente en los ventrículos cerebrales y/o sitios específicos del SNC74.
CRF y depresión. Resumen de los hallazgos.
Las alteraciones del sistema CRF son consideradas parte integral de la fisiopatología de la depresión24. Como se expresó, las neuronas de CRF están diseminadas a través del SNC, y el CRF regula y modula múltiples sistemas neuroquímicos. Por lo tanto, es esperable que las perturbaciones en el sistema CRF influyan un amplio conjunto de otros sistemas neurotransmisores, incluyendo aquellos que utilizan circuitos de NE y serotonina, que directamente afectan el comportamiento y el humor. El CRF puede representar uno de los nexos entre los factores causales, como trauma psicológico en individuos genéticamente predispuestos, y la sintomatología depresiva a través de sus efectos en el sistema límbico y en los núcleos autonómicos del tronco encefálico8, 29. Más importante aun es que estos cambios en los sistemas de CRF hipotalámico y extrahipotalámico parecen ser dependientes del estado, porque se normalizan tanto tras la recuperación clínica como luego del tratamiento con ECT75, 77 y fluoxetina78. Asimismo, tanto la no-supresión persistente en el DST79, como la elevación persistente de las concentraciones de CRF en el LCR80, a pesar de la mejoría sintomática de la DM con tratamiento, se asocian con riesgo para recaída a corto plazo.
Hormona de crecimiento y depresión
La hormona de crecimiento (GH) se segrega por la hipófisis anterior y juega un papel central para estimular el crecimiento somático; su secreción es respondente al estrés. La secreción de GH está bajo el control de dos péptidos hipotalámicos: la hormona liberadora de hormona de crecimiento (GHRH) (estimuladora) y la somatostatina (inhibitoria). Los pacientes deprimidos demuestran un aplanamiento del ritmo diurno de secreción de GH especialmente el pico nocturno84, 85. Este aplanamiento puede ser debido al sueño interrumpido que acompaña a la depresión86. Una respuesta aplanada de GH a estímulos provocadores, tales como el uso de clonidina, el estrés y la hipoglicemia también han sido demostradas en pacientes deprimidos.
CONSIDERACIONES SOBRE EL TRATAMIENTO
Antecedentes.
Nuestra disponibilidad actual de antidepresivos incluye una amplia variedad de medicamentos, de los cuales se piensa que actúan principalmente incrementand la transmisión NE, la transmisión serotoninérgica, o ambas (es decir, acción dual). Esta transmisión incrementada es alcanzada ya sea modulando los receptores pre o postsinápticos, y/o reduciendo la recaptación del neurotransmisor hacia la neurona presináptica. Los antidepresivos pueden variar en su selectividad relativa para NE o serotonina, y en su perfil de efectos secundarios, que pueden depender de su efecto en otros neurotransmisores.
Nuevas acciones de los antidepresivos actuales.
A pesar de que los datos tempranos sugerían que distintos antidepresivos eran igualmente efectivos para tratar la depresión, los pacientes individuales no responden igualmente bien a antidepresivos diferentes. Más aun, algunos antidepresivos son considerados más efectivos en tipos específicos de depresión; por ejemplo, los IMAO son más efectivos que otros antidepresivos para la depresión atípica. Un estudio reciente también ha sugerido que los antidepresivos con acción dual, específicamente venlafaxina, pueden ser más efectivos que otros, especialmente para pacientes refractarios126. Los investigadores han estado tratando de entender esta efectividad diferencial entre los antidepresivos Algunos sugieren que diferentes vías neuroquímicas (NE vs. serotonina) podrían estar involucradas en diferentes pacientes, tornándolos respondedores diferenciales, dependiendo del mecanismo de acción del antidepresivo utilizado127. Por ejemplo, algunos pacientes pueden tener más alteración en su sistema NE y responder mejor a un antidepresivo NEselectivo, como reboxetina, que a un ISRS. Sin embargo, otros investigadores han propuesto que los antidepresivos actuales podrían actuar sobre varios sistemas neurotransmisores, “diferentes de los sugeridos tradicionalmente como subyaciendo a su utilidad terapéutica” 52. Así, algunos investigadores hipotetizaron que el efecto anticolinérgico de lo tricíclicos podría contribuir a su acción antidepresiva, especialmente a la luz de los datos sobre el potencial rol de la acetilcolina en la depresión128. En forma similar, la paroxetina, única entre los ISRS, mostró significativa inhibición de la recaptación de NE in vitro e in vivo en estudios animales de laboratorio, mientras que la sertralina, y ningún otro de los ISRS, inhibió la recaptación de dopamina52. Se encontró que la Paroxetina estaba tercera, luego de la desipramina y la amitriptilina, en la inhibición de la recaptación de NE in vitro entre varios antidepresivos estudiados52. Otra nueva acción de los antidepresivos es la reducción de la expresión del ARNm del CRF y, presumiblemente, de la secreción de CRF. Por lo tanto, los antidepresivos no sólo proveen alivio sintomático de la depresión, sino que también pueden contribuir a reducir la vulnerabilidad al estrés disminuyendo la hiperactividad del sistema de respuesta al estrés29. Es interesante que un estudio reciente mostró que la discontinuación de Paroxetina en ratas llevó a la reaparición de alteraciones en el CRF (incremento del ARNm de CRFen el núcleo paraventricular) en un modelo animal de depresión validado, que generó discusión sobre la naturaleza permanente de esos cambios relacionados a la depresión y de allí la necesidad de mantener el tratamiento de por vida para prevenir futuras recaídas de la enfermedad depresiva52.
Conclusión
Nuestro concepto de la etiología de la depresión ha cambiado de modelos muy simplistas a modelos complejos. Se está volviendo cada vez más evidente que la depresión es una enfermedad sistémica heterogénea, que involucra un conjunto de neurotransmisores diferentes, neurohormonas y vías neuronales. La noción de que la depresión es el resultado de un simple proceso hereditario, o de un evento vital traumático que en última instancia lleva a la deficiencia de un neurotransmisor único, es simplemente insostenible por la evidencia. Ahora se asume que la depresión puede resultar de una interacción compleja entre predisposición genética a la enfermedad y eventosvitales adversos tempranos como abuso o descuido infantil. Tales interacciones indudablemente inducen cambios significativos en el SNC (Figura 2). Específicamente, esta interacciones resultan en sistemas de NE y CRF hiperactivos, que son los principales mediadores de la respuesta al estrés. Los sistemas de CRF y NE ejercen amplias influencias sobre múltiples regiones del SNC, así como sobre la periferia, a través del eje HPA y del sistema nervioso autónomo. Estas perturbaciones neurobiológicas pueden persistir hacia la adultez, conduciendo a un sistema de respuesta al estrés hipersensible, que sobre- reacciona a todas las formas de estrés en los adultos, incluyendo estrés leve o eventos de la vida diaria. Se hipotetiza que este sistema de respuesta al estrés hipersensible subyace en parte a la vulnerabilidad neurobiológica a la depresión y a la ansiedad. Luego de exposición a estrés crónico repetitivo, los individuos genéticamente vulnerables probablemente desarrollan trastornos del humor y/o de ansiedad. La limitación actual para estateoría es que muchos pacientes deprimidos aparentemente carecen de uno de los factore de riesgo mencionados (es decir, predisposición genética o trauma temprano). Existen muchos sustratos neurobiológicos para la depresión que no hemos revisado. La investigación ha provisto evidencia sobre el rol potencial de la sustancia P, un neuropéptido, en la patogenia de la depresión11. Es más hay cierta evidencia que apoya el rol de una disfunción de los circuitos de dopamina en la depresión61. Es interesante que la nomifensina,un inhibidor selectivo de la recaptación de dopamina, fue un antidepresivo efectivo, pero fue retirado del mercado por una inaceptablealta tasa de anemia hemolítica en un pequeño número de pacientes61. Asimismo, varios estudios han documentado que el incremento de la actividad colinérgica podría estar asociado con humor deprimido129; sin embargo, el rol de la acetilcolina en el desarrollo de depresión permanece oscuro. Debido a que los neurotransmisores producen sus efectos en última instancia a través de alteracione en mecanismos intracelulares, como segundos mensajeros y elementos neurotrópicos (factores y expresión génica), estos factores han recibido más atención en la última década61. Los nuevos hallazgos en la neurobiología de la depresión han llevado a una mejor comprensión de la acción de los antidepresivos, encontrándose que retornan las alteraciones del sistema CRF a lo normal. Asimismo, ha habido una búsqueda activa de agentes más nuevos dirigidos a los neurotransmisores recientemente descubiertos. Agentes nuevos, tales como antagonistas del receptor de CRF y de NK-1, son aún experimentales, pero llevan la promesa de un mejor tratamiento antidepresivo, especialmente para pacientes refractarios, y tienen un perfil más tolerable de efectos secundarios comparados con el de los agentes disponibles actualmente. Los nuevos descubrimientos con relación al “modelo de estrés-diátesis” de la depresión han estimulado un renovado interés en el rol cardinal del abuso infantil y otros eventos vitales tempranos adversos en la patogenia de la depresión. Debido a que múltiples estudios han mostrado los efectos deletéreos a largo plazo del trauma temprano sobre la vulnerabilidad a la depresión, y dado que el abuso infantil es, trágicamente, un problema social común (al menos 1 millón de casos verificados cada año en los EE.UU.), la identificación y la intervención en tales individuos vulnerables es una meta importante.
