Enlaces recomendados
|
La célula nerviosa (neurona) tiene dos funciones principales, la propagación del potencial de acción (impulso o señal nerviosa) a través del axón y su transmisión a otras neuronas o a células efectoras para inducir una respuesta. Las células efectoras incluyen el músculo esquelético y cardíaco y las glándulas exocrinas y endocrinas reguladas por el sistema nervioso. La conducción de un impulso a través del axón es un fenómeno eléctrico causado por el intercambio de iones Na+ y K+ a lo largo de la membrana. En cambio, la trasmisión del impulso de una neurona a otra o a una célula efectora no neuronal depende de la acción de neurotransmisores (NT) específicos sobre receptores también específicos.
Cada neurona individual genera un PA idéntico después de cada estímulo y lo conduce a una velocidad fija a lo largo del axón. La velocidad depende del diámetro axonal y del grado de mielinización. En las fibras mielínicas la velocidad en metros/segundo (m/s) es aproximadamente 3,7veces su diámetro (m); por ejemplo, para una fibra mielinizada grande (20 m) la velocidad es de unos 75m/s. En las fibras amielínicas, con diámetro entre 1 y 4 m, la velocidad es de 1 a 4 m/s.
Una neurona determinada recibe gran cantidad de estímulos de forma simultánea, positivos y negativos, de otras neuronas y los integra en varios patrones de impulsos diferentes. Éstos viajan a través del axón hasta la siguiente sinapsis. Una vez iniciada la propagación axonal del impulso nervioso, ciertas drogas o toxinas pueden modificar la cantidad de NT liberada por el axón terminal. Por ejemplo, la toxina botulínica bloquea la liberación de acetilcolina. Otras sustancias químicas influyen en la neurotransmisión modificando el receptor; en la miastenia grave los anticuerpos bloquean los receptores nicotínicos de acetilcolina.
Las sinapsis se establecen entre neurona y neurona y, en la periferia, entre una neurona y un efector (p. ej., el músculo); en el SNC existe una disposición más compleja. La conexión funcional entre dos neuronas puede establecerse entre el axón y el cuerpo celular, entre el axón y la dendrita (la zona receptiva de la neurona), entre un cuerpo celular y otro o entre una dendrita y otra. La neurotransmisión puede aumentar o disminuir para generar una función o para responder a los cambios fisiológicos. Muchos trastornos neurológicos y psiquiátricos son debidos a un aumento o disminución de la actividad de determinados NT y muchas drogas pueden modificarla; algunas (p.ej., alucinógenos) producen efectos adversos y otras (p. ej., antipsicóticos) pueden corregir algunas disfunciones patológicas.
El desarrollo y la supervivencia de las células del sistema nervioso dependen de proteínas específicas, como el factor de crecimiento nervioso, el factor neurotrófico cerebral y la neurotrofina 3.
Principios básicos de la neurotransmisión
El cuerpo neuronal produce ciertas enzimas que están implicadas en la síntesis de la mayoría de los NT. Estas enzimas actúan sobre determinadas moléculas precursoras captadas por la neurona para formar el correspondiente NT. Éste se almacena en la terminación nerviosa dentro de vesículas (v.fig. 166-1). El contenido de NT en cada vesícula (generalmente varios millares de moléculas) es cuántico. Algunas moléculas neurotransmisoras se liberan de forma constante en la terminación, pero en cantidad insuficiente para producir una respuesta fisiológica significativa. Un PA que alcanza la terminación puede activar una corriente de calcio y precipitar simultáneamente la liberación del NT desde las vesículas mediante la fusión de la membrana de las mismas a la de la terminación neuronal. Así, las moléculas del NT son expulsadas a la hendidura sináptica mediante exocitosis.
La cantidad de NT en las terminaciones se mantiene relativamente constante e independiente de la actividad nerviosa mediante una regulación estrecha de su síntesis. Este control varía de unas neuronas a otras y depende de la modificación en la captación de sus precursores y de la actividad enzimática encargada de su formación y catabolismo. La estimulación o el bloqueo de los receptores postsinápticos pueden aumentar o disminuir la síntesis presináptica del NT.
Los NT difunden a través de la hendidura sináptica, se unen inmediatamente a sus receptores y los activan induciendo una respuesta fisiológica. Dependiendo del receptor, la respuesta puede ser excitatoria (produciendo el inicio de un nuevo PA) o inhibitoria (frenando el desarrollo de un nuevo PA).
La interacción NT-receptor debe concluir también de forma inmediata para que el mismo receptor pueda ser activado repetidamente. Para ello, el NT es captado rápidamente por la terminación postsináptica mediante un proceso activo (recaptación) y es destruido por enzimas próximas a los receptores, o bien difunde en la zona adyacente.
Las alteraciones de la síntesis, el almacenamiento, la liberación o la degradación de los NT, o el cambio en el número o actividad de los receptores, pueden afectar a la neurotransmisión y producir ciertos trastornos clínicos (v. tabla 166-1).
Principales neurotransmisores
Un neurotransmisor (NT) es una sustancia química liberada selectivamente de una terminación nerviosa por la acción de un PA, que interacciona con un receptor específico en una estructura adyacente y que, si se recibe en cantidad suficiente, produce una determinada respuesta fisiológica. Para constituir un NT, una sustancia química debe estar presente en la terminación nerviosa, ser liberada por un PA y, cuando se une al receptor, producir siempre el mismo efecto. Existen muchas moléculas que actúan como NT y se conocen al menos 18 NT mayores, varios de los cuales actúan de formas ligeramente distintas.
Los aminoácidos glutamato y aspartato son los principales NT excitatorios del SNC. Están presentes en la corteza cerebral, el cerebelo y la ME.
El ácido g-aminobutírico (GABA) es el principal NT inhibitorio cerebral. Deriva del ácido glutámico, mediante la decarboxilación realizada por la glutamato-descarboxilasa. Tras la interacción con los receptores específicos, el GABA es recaptado activamente por la terminación y metabolizado. La glicina tiene una acción similar al GABA pero en las interneuronas de la ME. Probablemente deriva del metabolismo de la serina.
La serotonina (5-hidroxitriptamina) (5-HT) se origina en el núcleo del rafe y las neuronas de la línea media de la protuberancia y el mesencéfalo. Deriva de la hidroxilación del triptófano mediante la acción de la triptófano-hidroxilasa que produce 5-hidroxitriptófano; éste es descarboxilado, dando lugar a la serotonina. Los niveles de 5-HT están regulados por la captación de triptófano y por la acción de la monoaminooxidasa (MAO) intraneuronal.
La acetilcolina es el NT fundamental de las neuronas motoras bulbo-espinales, las fibras preganglionares autónomas, las fibras colinérgicas posganglionares (parasimpáticas) y muchos grupos neuronales del SNC (p. ej., ganglios basales y corteza motora). Se sintetiza a partir de la colina y la acetil-coenzima A mitocondrial, mediante la colinacetiltransferasa. Al ser liberada, la acetilcolina estimula receptores colinérgicos específicos y su interacción finaliza rápidamente por hidrólisis local a colina y acetato mediante la acción de la acetilcolinesterasa. Los niveles de acetilcolina están regulados por la colinacetiltransferasa y el grado de captación de colina.
La dopamina es el NT de algunas fibras nerviosas y periféricas y de muchas neuronas centrales (p.ej., en la sustancia negra, el diencéfalo, el área tegmental ventral y el hipotálamo). El aminoácido tirosina es captado por las neuronas dopaminérgicas y convertido en 3,4-dihidroxifenilalanina (dopa) por medio de la tirosina-hidroxilasa. La dopa se decarboxila hasta dopamina por la acción de la descarboxilasa de l-aminoácidos aromáticos. Tras ser liberada, la dopamina interactúa con los receptores dopaminérgicos y el complejo NT-receptor es captado de forma activa por las neuronas presinápticas. La tirosina-hidroxilasa y la MAO regulan las tasas de dopamina en la terminación nerviosa.
La noradrenalina es el NT de la mayor parte de las fibras simpáticas posganglionares y muchas neuronas centrales (p. ej., en el locus ceruleus y el hipotálamo). El precursor es la tirosina, que se convierte en dopamina, ésta es hidroxilada por la dopamina b-hidroxilasa a noradrenalina. Cuando se libera, ésta interactúa con los receptores adrenérgicos, proceso que finaliza con su recaptación por las neuronas presinápticas, y su degradación por la MAO y por la catecol-O-metiltransferasa (COMT), que se localiza sobre todo a nivel extraneuronal. La tirosina-hidroxilasa y la MAO regulan los niveles intraneuronales de noradrenalina.
La b-endorfina es un polipéptido que activa muchas neuronas (p. ej., en el hipotálamo, amígdala, tálamo y locus ceruleus). El cuerpo neuronal contiene un gran polipéptido denominado proopiomelanocortina, el precursor de varios neuropéptidos (p. ej., a, b y g-endorfinas). Este polipéptido es transportado a lo largo del axón y se divide en fragmentos específicos, uno de los cuales es la b-endorfina, que contiene 31 aminoácidos. Tras su liberación e interacción con los receptores opiáceos, se hidroliza por acción de peptidasas en varios péptidos menores y aminoácidos.
La metencefalina y leuencefalina son pequeños péptidos presentes en muchas neuronas centrales (p. ej., en el globo pálido, tálamo, caudado y sustancia gris central). Su precursor es la proencefalina que se sintetiza en el cuerpo neuronal y después se divide en péptidos menores por la acción de peptidasas específicas. Los fragmentos resultantes incluyen dos encefalinas, compuestas por 5aminoácidos cada una, con una metionina o leucina terminal, respectivamente. Tras su liberación e interacción con receptores peptidérgicos, son hidrolizadas hasta formar péptidos inactivos y aminoácidos, como son las dinorfinas y la sustancia P.
Las dinorfinas son un grupo de 7 péptidos con una secuencia de aminoácidos similar, que coexisten geográficamente con las encefalinas. La sustancia P es otro péptido presente en las neuronas centrales (habénula, sustancia negra, ganglios basales, bulbo e hipotálamo) y en alta concentración en los ganglios de las raíces dorsales. Se libera por la acción de estímulos dolorosos aferentes.
Otros NT cuyo papel ha sido establecido menos claramente son la histamina, la vasopresina,la somatostatina, el péptido intestinal vasoactivo, la carnosina, la bradicinina, la colecistocinina, la bombesina, el factor liberador de corticotropina, la neurotensina y, posiblemente, la adenosina.
Principales receptores
Los receptores de los NT son complejos proteicos presentes en la membrana celular. Los receptores acoplados a un segundo mensajero suelen ser monoméricos y tienen tres partes: una extracelular donde se produce la glucosilación, una intramembranosa que forma una especie de bolsillo donde se supone que actúa el NT y una parte intracitoplasmática donde se produce la unión de la proteína G o la regulación mediante fosforilación del receptor. Los receptores con canales iónicos son poliméricos. En algunos casos, la activación del receptor induce una modificación de la permeabilidad del canal. En otros, la activación de un segundo mensajero da lugar a un cambio en la conductancia del canal iónico.
Los receptores que son estimulados continuamente por un NT o por fármacos (agonistas) se hacen hiposensibles (infrarregulados); aquellos que no son estimulados por su NT o son bloqueados crónicamente (antagonistas) se hacen hipersensibles (suprarregulados). La suprarregulación o infrarregulación de los receptores influye de forma importante en el desarrollo de la tolerancia y dependencia física. La retirada es un fenómeno de rebote debido a una alteración de la afinidad o densidad del receptor. Estos conceptos son particularmente importantes en el trasplante de órganos o tejidos, en los que los receptores están deprivados del NT fisiológico por denervación.
La mayoría de NT interactúan principalmente con receptores postsinápticos, pero algunos receptores están localizados a nivel presináptico, lo que permite un control estricto de la liberación del NT.
Los receptores colinérgicos se clasifican en nicotínicos N1 (en la médula adrenal y los ganglios autónomos) o N2 (en el músculo esquelético) y muscarínicos m1 (en el sistema nervioso autónomo, estriado, corteza e hipocampo) o m2 (en el sistema nervioso autónomo, corazón, músculo liso, cerebro posterior y cerebelo).
Los receptores adrenérgicos se clasifican en a1 (postsinápticos en el sistema simpático), A2 (presinápticos en el sistema simpático y postsinápticos en el cerebro), b1(en el corazón) y b2 (en otras estructuras inervadas por el simpático). Los receptores dopaminérgicos se dividen en D1, D2, D3, D4 y D5. D3 y D4 desempeñan un papel importante en el control mental (limitan los síntomas negativos en los procesos psicóticos) mientras que la activación de los receptores D2 controla el sistema extrapiramidal.
Los receptores de GABA se clasifican en GABAA (activan los canales del cloro) y GABAB (activan la formación del AMP cíclico). El receptor GABAA consta de varios polipéptidos distintos y es el lugar de acción de varios fármacos neuroactivos, incluyendo las benzodiacepinas, los nuevos antiepilépticos (p. ej., lamotrigina), los barbitúricos, la picrotoxina y el muscimol.
Los receptores serotoninérgicos (5-HT) constituyen al menos 15 subtipos, clasificados en 5-HT1 (con cuatro subtipos), 5-HT2 y 5-HT3. Los receptores 5-HT1A, localizados presinápticamente en el núcleo del rafe (inhibiendo la recaptación presináptica de 5-HT) y postsinápticamente en el hipocampo, modulan la adenilato-ciclasa. Los receptores 5-HT2, localizados en la cuarta capa de la corteza cerebral, intervienen en la hidrólisis del fosfoinosítido (v. tabla 166-2). Los receptores 5-HT3 se localizan presinápticamente en el núcleo del tracto solitario.
Los receptores de glutamato se dividen en receptores ionotropos de N-metil-d-aspartato (NMDA), que se unen a NMDA, glicina, cinc, Mg++ y fenciclidina (PCP, también conocido como polvo de ángel) y producen la entrada de Na+, K+ y Ca++; y receptores no-NMDA que se unen al quiscualato y kainato. Los canales no-NMDA son permeables al Na+ y K+ pero no al Ca++. Estos receptores excitadores median en la producción de importantes efectos tóxicos por el incremento de calcio, radicales libres y proteinasas. En las neuronas, la síntesis del óxido nítrico (NO), que regula la NO-sintetasa, aumenta en respuesta al glutamato.
Los receptores opiáceos (de endorfina-encefalina) se dividen en m1 y m2 (que intervienen en la integración sensitivo-motora y la analgesia), D1 y D2 (que afectan a la integración motora, la función cognitiva y la analgesia) y k1, k2 y k3 (que influyen en la regulación del balance hídrico, la analgesia y la alimentación). Los receptores s, actualmente clasificados como no-opiáceos se unen a la PCP y se localizan fundamentalmente en el hipotálamo.
Transporte de los neurotransmisores
Existen dos tipos de transportadores de los NT esenciales para la neurotransmisión. El transportador de recaptación, localizado en las neuronas presinápticas y en las células plasmáticas, bombea los NT desde el espacio extracelular hacia elinterior de la célula. Repone el abastecimiento de NT, ayuda a concluir su acción y, en el caso del glutamato, mantiene sus niveles por debajo del umbral tóxico. La energía necesaria para este bombeo del NT proviene del ATP. El otro tipo de transportador localizado en la membrana de las vesículas concentra el NT en las mismas para su posterior exocitosis. Estos transportadores son activados por el pH citoplasmático y el gradiente de voltaje a través de la membrana vesicular. Durante la anoxia y la isquemia cambia el gradiente iónico transmembrana, y el glutamato se transporta desde las vesículas hasta el citoplasma, aumentando su concentración hasta niveles potencialmente tóxicos.
Los sistemas de segundo mensajero consisten en proteínas G reguladoras y proteínas catalíticas (p. ej., adenilato-ciclasa, fosfolipasa C) que se unen a los receptores y a los efectores. El segundo mensajero puede ser el desencadenante de una reacción en cadena o el blanco de una vía reguladora (p. ej., el calcio; v. tabla 166-2).
DEFINIMOS A UN NEUROTRANSMISOR como
una sustancia producida por una célula nerviosa capaz de alterar el
funcionamiento de otra célula de manera breve o durable, por medio de
la ocupación de receptores específicos y por la activación de mecanismos
iónicos y/o metabólicos.
Aquí tenemos que imaginar
las posibilidades de un neurotransmisor. La sustancia es capaz de estimular
o inhibir rápida o lentamente (desde milésimas de segundo hasta horas
o días), puede liberarse hacia la sangre (en lugar de hacia otra neurona,
glándula o músculo) para actuar sobre varias células y a distancia del
sitio de liberación (como una hormona), puede permitir, facilitar
o antagonizar los efectos de otros neurotransmisores.
O también puede activar otras sustancias del interior de la célula (los
llamados segundos mensajeros, véase la figura VII.2, p. 113) para producir
efectos biológicos (p. ejem., activar enzimas como las fosforilasas
o las cinasas). Y además, una misma neurona puede tener efectos diferentes
sobre las estructuras postsinápticas, dependiendo del tipo de receptor
postsináptico presente (p. ejem., excitar en un sitio, inhibir en otro
e inducir la secreción de una neurona en un tercero).
Para todas estas posibilidades se han usado términos como el de neuromodulador, neurorregulador, neurohormona o neuromediador. Aunque el uso de términos diferentes puede ayudar a definir acciones y contextos de comunicación intercelular, aquí utilizaremos el de neurotransmisor, pues hablamos simplemente de intercambio de información, de transmisión de señales, de uniones funcionales entre células.
¿Cómo se reconoce a un neurotransmisor? ¿Cómo saber que una neurona produce una sustancia que afecta a otra? Los criterios para identificar a una sustancia como neurotransmisor son semejantes a los que mencionamos cuando hablamos del sistema nervioso autónomo (básicamente, la acetilcolina y adrenalina). Antes de tratar estos puntos es necesario decir que las técnicas de las que actualmente disponemos para abordar estos problemas siguen siendo relativamente burdas. Querríamos saber lo que sucede en una fracción de la célula que mide millonésimas de milímetro y los instrumentos que tenemos sólo detectan porciones más grandes. A medida que estos instrumentos se acercan más a lo pequeño, requieren que el objeto a examinar sea lo más puro (o concentrado) posible, si es que queremos distinguirlo de otros objetos (o moléculas) igualmente diminutos. Ya sea con electrodos pequeñísimos o con procedimientos de purificación y enriquecimiento de "jugos" cerebrales, estamos alterando la forma y funciones originales. A pesar de estas limitaciones, ha sido posible averiguar muchos elementos de la función sináptica. Se han utilizado técnicas de citoquímica y de fraccionamiento subcelular con bastante éxito, las cuales han permitido aislar estos componentes y así estudiarlos. Recordemos nuevamente los criterios:
a) Se debe demostrar la presencia del transmisor en las terminales presinápticas y en las neuronas de donde estas terminales provienen.
Hay varios implícitos en estas condiciones. Veamos algunos de ellos.
Si decimos que una sustancia debe estar presente en algún sitio, significa que su distribución y concentración son particulares. Varios transmisores fueron descubiertos al detectarlos en el tejido nervioso en concentraciones particularmente elevadas. Se pensó que si se concentraban tanto en un solo sitio, algo tendrían que ver con la función de tal sitio. Si decimos que allí se localiza y concentra, entonces pensaríamos que la sustancia en cuestión también debería producirse (sintetizarse) en la neurona que suponemos libera ese transmisor. Ésto quiere decir que también tendríamos que identificar los componentes celulares necesarios para su fabricación (enzimas, precursores, metabolitos, etc.), para su transporte (si es que se producen en el soma neuronal para ser liberados a nivel de las terminales) y para su procesamiento una vez liberados (en este caso, la recaptura del neurotransmisor, que constituye uno de los mecanismos de in activación).
Finalmente, si seccionamos o lesionamos una vía o núcleo neuronal, esperamos que el transmisor en cuestión desaparezca del sitio donde se encuentran sus terminales.
b) El transmisor debe liberarse de la terminal presináptica por estimulación nerviosa. Aquí se incluyen los procesos necesarios para esta liberación, como la existencia de transportadores del transmisor desde el citoplasma al sitio de liberación, lo cual implica a moléculas que interactúan con el esqueleto celular (una red de estructuras que dirige el tránsito de sustancias al interior de la célula) y otras que permiten que la membrana celular pueda abrirse para expulsar el neurotransmisor: Sabemos que para que estos procesos se realicen es necesario el calcio, y por lo mismo, los canales iónicos por los cuales este ion penetra a la terminal.
c) Identidad de acción. Ésta ha sido considerada el criterio principal para tratar a una sustancia como neurotransmisor. Podemos enunciarlo de otra manera: los efectos de la sustancia en cuestión, cuando ésta se aplica al sitio de estudio, deben ser idénticos a aquellos producidos por la estimulación de la terminal presináptica.
El investigador pretende demostrar que la sustancia propuesta como transmisor produzca los mismos cambios iónicos que la estimulación sináptica directa; (sea con electricidad o químicos). Sin embargo, este tipo de estudios requiere registrar intracelularmente la terminal o neurona postsináptica por largo tiempo e, idealmente, contar con una sustancia que antagonice específicamente al transmisor natural. Si el antagonista bloquea los efectos tanto de la estimulación eléctrica como los de la sustancia en cuestión, a dosis semejantes, entonces podremos decir que existe identidad de acción.
Al aplicar diversas técnicas
de marcado neuroquímico se han identificado vías nerviosas que tienen
neurotransmisores específicos, a
partir de neuronas que los sintetizan y envían sus proyecciones hacia
lugares distantes del sistema nervioso. Gracias a técnicas que utilizan
anticuerpos dirigidos a las enzimas de síntesis de los diversos neurotransmisores, los cuales se conjugan con otras
sustancias que fluorescen o que se colorean, se ha podido determinar
el curso de las fibras de estas neuronas. En la figura V.I.
se ilustran algunas de ellas.
Estudios recientes indican que una misma terminal puede contener varios tipos de transmisores, los cuales pueden liberarse juntos o independientemente.
Un ejemplo de identificación
de un transmisor lo constituye la acetilcolina en la unión nervio-músculo.
La estimulación del nervio motor libera acetilcolina; existen los mecanismos
para su síntesis, almacenamiento y recaptura a nivel de la terminal;
el músculo contiene receptores específicos para la acetilcolina; los
efectos de la estimulación nerviosa o los de la aplicación externa de
esta sustancia dan lugar a los mismos cambios iónicos a nivel de la
fibra muscular (la postsinapsis, en este caso) y existen las enzimas
necesarias para su metabolismo. En el caso del SNC
el problema se complica por la gran densidad de neuronas y sobre todo
de terminales, además del factor que mencionábamos de coexistencia de
varios transmisores en la misma terminal. A pesar de estas limitaciones,
existen pruebas acerca de varias sustancias que permiten que las consideremos
como neurotransmisores centrales. Hagamos
una revisión de las principales.
ACETILCOLINA
Ya vimos el papel que tuvo
la acetilcolina en la transmisión neurohumoral (los experimentos de
Loewi en los años 20). A pesar de que conocemos esta sustancia desde
hace mucho tiempo, no se le ha podido investigar en detalle, a nivel
central, por falta de técnicas adecuadas. Está bien establecido que
la acetilcolina es el transmisor a nivel de la unión neuromuscular y
en muchas áreas del SNA.
La distribución y concentración de la acetilcolina en el SNC hizo pensar que
también allí podría tener una función. Y finalmente, el efecto neurológico
de varias drogas que se sabía interactuaban con la acetilcolina sugería
que se podría tratar de un transmisor. En los años 50, John Eccles y
sus colaboradores demostraron que un tipo particular de neurona de la
médula espinal, la célula de Renshaw, era sensible a antagonistas colinérgicos
y a la misma acetilcolina. La célula de Renshaw es inervada por motoneuronas
(las neuronas que excitan fibras musculares), así sabemos que en esa
sinapsis se libera acetilcolina (recordando el llamado Principio
de Dale, que postula que una neurona libera el mismo neurotransmisor
en todas sus terminales). Hasta ahora es de los pocos ejemplos de sinapsis
centrales donde se reúnen casi todos los criterios necesarios para considerar
a esta sustancia como neurotransmisor, a pesar de que se ha demostrado
que la acetilcolina se encuentra en otras áreas del SNC y que muchas regiones
cerebrales son sensibles a esta sustancia.
FIGURA V.IA.
Las vías de los neurotransmisores:
noradrenérgicos (en azul) y dopaminérgicos (en amarillo). Las letras
A indican la localización de grupos neuronales que sintetizan el neurotransmisor.
La acetilcolina se elabora
a partir de la colina, cuyo origen en general es la dieta, y de la acetil-coenzima
A, que proviene de la glucosa a través de varios pasos metabólicos que
ocurren en las mitocondrias. La enzima que une estas dos moléculas para
producir acetilcolina es la colina- acetiltransferasa (véase la figura
V2.). Las enzimas
que destruyen a la acetilcolina se llaman acetilcolinesterasas. Se ha
visto que existen varias colinesterasas, y que diversas áreas cerebrales
pueden contener niveles diferentes de ellas.
VÍAS COLINÉRGICAS CENTRALES
La primera vía colinérgica
demostrada a nivel del SNC fue
la que se forma con fibras colaterales del axón de las motoneuronas
espinales (llamadas colaterales recurrentes, porque salen del mismo
axón y retornan en dirección al cuerpo neuronal) hacia la célula de
Renshaw. Esta célula, al activarse por estas recurrentes, inhibe a la
motoneurona, constituyendo así un circuito de retroalimentación negativa.
A niveles superiores ha sido más difícil hacer los mapas de las vías
colinérgicas, por la ausencia de marcadores de las mismas. Hace años
se utilizaron técnicas histoquímicas para hacer que la acetilcolinesterasa
reaccionara con ciertos colorantes, y así señalar su presencia. Actualmente
se utilizan anticuerpos contra la enzima que participa en la síntesis
de la acetilcolina, la colina-acetiltransferasa, asociados a otras moléculas
que pueden marcarse para ser vistas por microscopía. La inervación colinérgica
central se distribuye ampliamente, sea por medio de interneuronas
(neuronas contenidas en un núcleo, y que no envían sus prolongaciones
axónicas fuera de él) o por vías largas que se ramifican. Entre estas
últimas están las fibras que nacen del núcleo basal de Meynert (llamado
magnocelular en la rata), localizado a lo largo de la porción basal
del cerebro anterior y que, por una parte, envía prolongaciones a la
corteza cerebral en forma difusa y, por la otra, a grupos de neuronas
situados en el tallo cerebral que se proyectan hacia estructuras como
el tálamo, la formación reticular y los núcleos cerebelosos y vestibulares,
además de hacia varios nervios craneales (como el vago, del que ya hablamos).
FIGURAV.IB.
Las vías de neurotransmisores:
serotoninérgicos (en rojo) y colinérgicos (en verde). Se indican los
principales núcleos de origen de dichas vías.
Existen neuronas que responden a la acetilcolina en muchas partes del cerebro, y de acuerdo con la región que se estudie, este neurotransmisor puede tener efectos excitadores o inhibidores. Los receptores colinérgicos han sido divididos en dos tipos: los muscarínicos y los nicotínico. Estos términos se refieren a los efectos de la muscarina, sustancia proveniente de un hongo (Amanita muscaria) que tiene efectos similares a los de la nicotina, contenida en el tabaco, y de la acetilcolina. La muscarina, en general, estimula los receptores colinérgicos, mientras que la nicotina primero los estimula y después los bloquea.
Los receptores colinérgicos
Como vimos, existen dos familias de receptores colinérgicos: los muscarínicos y el nicotínico. Hasta la fecha, se han descrito cinco subtipos de receptores muscarínicos (que llamaremos M1 a M5). La ocupación de todos ellos produce respuestas relativamente lentas (de 100 a 250 milisegundos de duración), mediadas directamente por receptores ionotrópicos (canales de K+, Ca2+ o Cl-) o por segundos mensajeros (la familia de proteínas G). Dependiendo del tipo celular participante, se obtendrán respuestas excitatorias o inhibitorias. La identificación de estos subtipos de receptor ha sido posible gracias a que se cuenta con antagonistas de algunos de ellos, y a técnicas de biología molecular por medio de las cuales se han aislado cadenas de aminoácidos particulares de cada subtipo.
FIGURA V.2.
La sinapsis colinérgica. Esquema de una sinapsis que sintetiza, acumula
y libera acetilcolina. El neurotransmisor proviene de la conversión
del aminoácido precursor: la colina, junto con la acetil-coenzima A
(AcCoA), a través de la enzima colina-acetilasa (I),
hacia acetilcolina (AC). Esta puede almacenarse en vesículas (2) o liberarse directamente
(3). Una vez fuera de
la terminal sináptica, la acetilcolina puede ocupar sitios receptores
(R) en otra célula
(4), en ella misma
—autorreceptores, AR—(5),
recaptarse (6) o metabolizarse —por
colinesterasas—(7) hacia colina y acetato.
Habíamos mencionado la utilidad que tuvo el axón gigante de calamar en los estudios sobre la generación y la conducción del impulso nervioso. En el campo de la transmisión colinérgica se tuvo la suerte de contar con otra preparación marina para investigar, esta vez, el receptor colinérgico. Se trata de la llamada electroplaca. Se encuentra en peces y anguilas eléctricas y corresponde a la placa neuromuscular de los vertebrados. En este caso, el nervio motor también libera acetilcolina, la cual interactúa con su receptor. Sólo que en lugar de producirse una contracción muscular, hay una descarga eléctrica. En estos animales las descargas sirven no sólo para defenderse o atacar, sino también para comunicarse y para marcar territorios. La gran ventaja que ofrecen estas electroplacas es su abundancia de receptores colinérgicos. Y gracias a esta abundancia se pudieron obtener preparaciones ricas en receptor en las cuales estudiar su estructura y función. A partir de experimentos bioquímicos y electrofisiológicos se ha visto que la acetilcolina puede liberarse no sólo a partir de vesículas sinápticas, sino también directamente del citoplasma de la terminal. El grupo de Y. Israel, en Francia, ha descrito la presencia de una proteína citoplásmica que se encarga de liberar la acetilcolina al medio extracelular. La han llamado mediatóforo.
En cuanto al receptor nicotínico, aislado del órgano eléctrico, se ha podido marcar y aislar por el descubrimiento de sustancias contenidas en venenos de cobras de la India (bungarotoxina). Gracias a ellos, y a técnicas inmunológicas, se han identificado al menos cuatro subtipos de receptor, de acuerdo con su localización en el organismo.
Mecanismos y funciones colinérgicas
Se ha relacionado a la acetilcolina con funciones mnésicas (las ligadas a la memoria), así como en la transmisión del dolor, el calor y los sabores. También en la regulación de los movimientos voluntarios y el control del ciclo sueño-vigilia. Muchas de las pruebas que originaron estas hipótesis funcionales se obtuvieron por el uso de agonistas (sustancias que imitan el efecto de la sustancia en cuestión) y antagonistas colinérgicos. Por ejemplo, la oxotremorina y la arecolina, agonistas muscarínicos, producen temblor que se bloquea con atropina, antagonista muscarínico por excelencia. La nicotina también produce temblor, pero no puede antagonizarse con atropina. Esto sugiere que ambos tipos de receptor (muscarínico y nicotínico) participan en el temblor. También se ha visto que microinyecciones de agonistas colinérgicos en el tallo cerebral pueden afectar el ciclo sueño-vigilia. De estos aspectos funcionales hablaremos más adelante, cuando tratemos las drogas utilizadas en la enfermedad de Parkinson y de fármacos que inducen sueño (los hipnóticos).
En ciertas enfermedades neurológicas, claramente se han identificado anticuerpos contra el receptor colinérgico del músculo esquelético, como en casos de pacientes con miastenia gravis. En otros padecimientos cerebrales, el papel de la acetilcolina es menos claro, aunque de acuerdo con los efectos de agonistas y antagonistas, se ha propuesto que participa en padecimientos como la corea de Huntington, y las enfermedades de Parkinson y Alzheimer. De estas alteraciones hablaremos más adelante.
Mencionemos finalmente, que muchos insecticidas y algunos gases utilizados en situaciones de guerra deben sus acciones a los efectos antagónicos irreversibles de la acetilcolinesterasa.
NORADRENALINA Y ADRENALINA
Estás sustancias pertenecen al grupo de las catecolamina, que también incluyen a la dopamina.
Las catecolamina
Antes mencionamos que en
el SNA han sido utilizados
los extractos de glándula suprarrenal para producir respuestas fisiológicas
(de allí el término adrenalina). No fue sino hasta 1946 cuando se identificó
el verdadero transmisor de los nervios de la división simpática del
SNA: la noradrenalina.
A diferencia de la acetilcolina, las catecolamina muestran una distribución bastante desigual en el sistema nervioso, es decir, hay áreas donde son muy abundantes y en otras son muy escasas.
En los años 60, dos grupos de investigadores suecos descubrieron que si se exponían tejidos nerviosos congelados al vapor de formaldehído caliente (entre 60 y 80°C) se lograba que las catecolamina emitieran fluorescencia. De esta manera, por primera vez en la historia de la neurotransmisión, se pudo avanzar en la delimitación de vías y en aspectos morfológicos de las neuronas catecolaminérgicas. Se vio que una sola neurona podía tener terminales hasta de 10 a 20 cm de distancia del soma, y que éstas mostraban varicosidades (al microscopio aparecían cómo un rosario) ricas en fluorescencia.
Estudios más detallados mostraron después, que las tres principales catecolamina (adrenalina, noradrenalina y dopamina) se distribuían en forma diferente en el interior del sistema nervioso, y que en ciertas áreas eran más abundantes unas que otras.
Actualmente conocemos con
bastante detalle cómo se forman las catecolamina en el interior del
cerebro, en las células croma fines (de la glándula suprarrenal) y en
los nervios y ganglios del sistema simpático. A partir del aminoácido
l- tirosina, la enzima tirosina-hidroxilasa (TH)
lo convierte en DOPA
(dihidroxifenilalanina) y ésta se transforma, por la DOPA-descarboxilasa,
en dopamina, ésta a su vez puede transformarse, en aquellas células
que contengan la enzima dopamina-b- hidroxilasa (DBH),
en noradrenalina. La noradrenalina puede convertirse en adrenalina por
otra transferencia de metilos, a cargo de la fenil-etanol-amina-N-metiltransferasa
(PNMT). La noradrenalina,
a su vez, inhibe a la tirosina-hidroxilasa, funcionando así como señal
de interrupción de la síntesis. A este mecanismo se le conoce como "inhibición
por producto final". Estas vías metabólicas se ilustran en las
figuras V.3 y V.4.
FIGURA V.3.
La sinapsis noradrenérgica. Esquema de una sinapsis que sintetiza,
acumula y libera noradrenalina o norepinefrina (NE).
El neurotransmisor proviene de la conversión del aminoácido precursor,
la tirosina, a través de varios pasos enzimáticos, hasta noradrenalina:
la tirosina-hidroxilasa (TH)
convierte la tirosina en DOPA
(I); la DOPA-
descarboxilasa la convierte en dopamina (2),
y la dopamina -b- hidroxilasa en noradrenalina (3).
Ésta puede almacenarse junto con otras proteínas sinápticas y con ATP (4)
para de allí liberarse, directa o indirectamente (5).
Una vez liberado, el neurotransmisor puede ocupar receptores postsinápticos
(6), metabolizarse por
la enzima catecol -O- metiltransferasa (COMT)
(7), recaptarse (8)
para su eventual reutilización u ocupar autorreceptores (AR) (9).
La tirosina-hidroxilasa parece ser el paso limitante de todas estas reacciones. Es decir, se trata del paso enzimático crítico en la síntesis de las catecolaminas. Si queremos aumentar sus niveles, tendremos que aumentar los volúmenes de la enzima. Estos cambios dependen, por un lado, de la cantidad de enzima y del sustrato (la molécula sobre la cual actúa la enzima), de la disponibilidad de los llamados cofactores (como las vitaminas, que funcionan como "ayudantes" de las enzimas) y, por otro, de la intensidad y patrón de activación nerviosa.
Las catecolaminas se almacenan en vesículas que se transportan desde el cuerpo celular hasta las terminales. La liberación del neurotransmisor parece efectuarse no solamente en éstas, sino también en las varicosidades de las fibras catecolaminérgicas. Muchas de esas varicosidades no están asociadas a terminales postsinápticas, por lo que se ha sugerido que puede haber liberación "extrasináptica" del neurotransmisor. Esta liberación podría contribuir a la existencia de niveles cambiantes de catecolaminas en el espacio extracelular, con posibilidad de inducir efectos a distancia y sobre un gran número de estructuras cerebrales. Es lo que se ha llamado "transmisión de volumen" en el sistema nervioso y, aunque aún está sujeto a controversia, se trata de un interesante concepto que podría tener relación con estados cerebrales "difusos" como el sueño, la vigilia o la atención selectiva.
La liberación de catecolaminas se regula por la existencia de autorreceptores en la terminal presináptica, los cuales responden a la concentración del neurotransmisor en la sinapsis. Los nervios adrenérgicos parecen tener varios tipos de autorreceptores. Unos responden a las mismas catecolaminas, mientras que otros lo hacen a diferentes neurotransmisores. Esto agrega posibilidades de regulación del tránsito sináptico y ofrece también oportunidades de intervención farmacológica.
En lo que respecta al metabolismo
de las catecolaminas, tanto la dopamina como la noradrenalina se degradan
por la monoaminooxidasa (MAO)
y la catecol-O-metiltransferasa (COMT),
en ácido homovanílico (HVA)
y ácido dihidroxifenilacético (DOPAC).
Ambos metabolitos pueden cuantificarse en el líquido cefalorraquídeo
u orina para tener un índice de actividad catecolaminérgica.
Quizás el lector se encuentre
un poco abrumado con tantos nombres y detalles. Pero si se quiere entender,
al menos un poco, lo que algunas drogas hacen en el cerebro, es mejor
tener a la mano la información necesaria. Un par de ejemplos: a sujetos
con Parkinson, que como veremos tienen deficiencia de dopamina cerebral,
se les administra no sólo su precursor (la L-DOPA),
sino también inhibidores de la descarboxilasa (la enzima que, como acabamos
de ver, la destruye), para aumentar su efecto. Los inhibidores de la
MAO se utilizan clínicamente
como antidepresivos.
Los receptores adrenérgicos
Como consecuencia del desarrollo
de agonistas y antagonistas catecolaminérgicos específicos se ha podido
establecer la existencia de varios tipos de receptores adrenérgicos.
Clásicamente se les ha dividido en dos familias: los a y los b- adrenérgicos.
Ahora se sabe que al interior de estas familias existen otros subtipos.
Así, se conocen hasta la fecha tres tipos de receptores b (I, 2 y 3), cuatro a-
I (A, B, C, y D) y tres
a-2 (A, B y C), de acuerdo
con sus efectos sobre las llamadas proteínas G, aunque este número puede
aumentar. Las proteínas G representan una familia de segundos mensajeros
(véase la figura VII.2) que traduce la señal
dada por la ocupación del receptor de membrana al lenguaje neuronal
intracelular a través de la activación o inhibición enzimática. Así
tendremos proteínas G estimuladoras y proteínas G inhibidoras.
En el SNC, se ha asociado
la presencia de receptores a- I,
a-2 y b-I
con neuronas, y los b-2
con la glía y células vasculares.
Los receptores adrenérgicos están sujetos a varios tipos de regulación. Su número puede aumentar o disminuir, lo mismo que su sensibilidad a fármacos (p. ejem., después del uso crónico).
Vías noradrenérgicas
Se ha podido determinar
la distribución de fibras y cuerpos celulares con contenido catecolaminérgico.
Es un sistema de transmisión notable: se origina en áreas muy circunscritas
del tallo cerebral y envía ramificaciones a todas las áreas del cerebro,
cerebelo y médula espinal que se han estudiado. Esta proyección amplia
hace que sus influencias sean generalizadas (véase la figura V.I).
Las principales fibras noradrenérgicas nacen de dos sitios principales del tallo cerebral: el locus coeruleus y el área tegmental lateral.
El locus coeruleus se encuentra en la porción más inferior del tallo cerebral. En el ser humano está constituido por aproximadamente 12 000 neuronas en cada lado del cerebro. Estas neuronas dan lugar a cinco haces de fibras principales, que llegan al tálamo, hipotálamo, hipocampo, bulbo olfatorio, y muchas otras áreas, para eventualmente terminar en la corteza cerebral.
Neuronas noradrenérgicas
A partir del momento en
que se identificó y aisló la enzima que convierte la noradrenalina en
adrenalina (la PNMT), se crearon anticuerpos
contra ella para así localizarla en el sistema nervioso. Se encontraron
dos grupos principales de neuronas que contienen esta enzima (y que,
por tanto, pueden elaborar adrenalina) también a nivel del tallo cerebral
inferior y lateral. Estas células están asociadas a centros de regulación
autónoma de funciones respiratorias, cardiovasculares y viscerales,
por una parte, y por otra, a estructuras hipotalámicas más anteriores.
DOPAMINA
Hasta hace relativamente poco tiempo, se pensaba que la dopamina era sólo un producto intermedio del metabolismo de las catecolaminas. Sin embargo, al observarse que la distribución cerebral de la dopamina y la noradrenalina eran francamente diferentes y que la primera era mucho más abundante que la segunda, se le empezó a considerar más seriamente como un neurotransmisor aparte. El refinamiento de las técnicas anatómicas (p. ejem., histofluorescencia) mostró que gran parte de la dopamina cerebral se concentraba en los ganglios basales (véase el capítulo II), concluyendo entonces que esta sustancia podría tener algo que ver con el control del movimiento y patologías como la enfermedad de Parkinson.
La dopamina, como el resto
de las catecolaminas, se sintetiza a partir de la l- tirosina, que debe
ser transportada hacia el cerebro a través de la barrera hematoencefálica
hasta la neurona dopaminérgica. Allí, la enzima tirosina-hidroxilasa
la transformará en 1-dihidroxifenilalanina (L-DOPA),
y la DOPA-descarboxilasa
a dopamina. Si queremos aumentar los niveles cerebrales de dopamina
es necesario aumentar la concentración de DOPA,
que normalmente es bastante baja. No se obtiene tal efecto aumentando
los niveles de l- tirosina, que ya de por sí son relativamente elevados.
FIGURA V.4.
La sinapsis dopaminérgica. La dopamina (DA)
se sintetiza a partir de la tirosina, a través de los mismos pasos enzimáticos
que la sinapsis noradrenérgica: la tirosina-hidroxilasa (TH) convierte la tirosina
en DOPA (I);
la DOPA-descarboxilasa
la convierte en dopamina (2).
La DA puede almacenarse
(3) para de allí liberarse
(4). Una vez liberado
el neurotransmisor puede ocupar receptores postsinápticos (5),
metabolizarse, recaptarse (6)
u ocupar autorreceptores (AR)
(7). Dentro de la terminal,
la DA puede metabolizarse
por la monoamino-oxidasa mitocondrial (8).
Vías dopaminérgicas centrales
Se han descrito tres sistemas dopaminérgicos principales en el cerebro:
a) El sistema negro-estriado, donde los cuerpos celulares se hayan localizados en la sustancia negra y sus axones proyectan hacia el neoestriado (núcleos caudado y putamen). Se considera parte del llamado sistema extrapiramidal.
b) El sistema mesolímbico y mesocortical, que se origina en el área tegmental ventral del mesencéfalo, y envía sus axones hacia estructuras estriatales, límbicas y corticales, y
c) El sistema tuberoinfundibular, con fibras relativamente cortas que nacen en el hipotálamo (núcleo arcuato y periventricular) y terminan en la hipófisis (lóbulo intermedio) y la eminencia media.
Existen también interneuronas dopaminérgicas en la retina, el bulbo olfatorio y el hipotálamo.
Los receptores dopaminérgicos
Hay varias formas de clasificar a los receptores dopaminérgicos (de hecho a todos los receptores de interés farmacológico). Una de ellas es por su localización: a) receptores de las células no dopaminérgicas: por definición, receptores postsinápticos, y b) receptores de células dopaminérgicas, también llamados autorreceptores, pues responden al mismo neurotransmisor liberado por la neurona.
Los receptores dopaminérgicos
postsinápticos se han clasificado en dos grandes grupos, dependiendo
de sus efectos en una enzima llamada adenilato-ciclasa. Esta enzima
es parte de la familia de los segundos mensajeros (véase la figura VII. 2), y está encargada
de aumentar los niveles intracelulares del adenosina monofosfato cíclico
(AMPc),
compuesto que sirve para activar sistemas enzimáticos ligados más directamente
a los efectos biológicos. Así; los receptores D1 estimulan
la adenilato-ciclasa, mientras que los D2 la inhiben.
El receptor D1 es aproximadamente lo veces menos sensible
a la dopamina que el D2, y como veremos después, estas diferencias
de sensibilidad se correlacionan con la potencia de drogas tranquilizantes.
Ambos tipos de receptores han sido encontrados en las áreas de proyección dopaminérgica, aunque es posible que se localicen en células diferentes. En el estriado la activación de los receptores dopaminérgicos disminuye la actividad de la vía estriado-negral (la que regresa al sitio de origen de la vía dopaminérgica nigroestriada), constituyendo así un sistema de retroalimentación negativa. Es importante mencionar que la exposición prolongada a agonistas o antagonistas dopaminérgicos puede producir cambios importantes en la sensibilidad del receptor.
En relación con los autorreceptores, éstos pueden existir en cualquier nivel de la neurona dopaminérgica para regular su actividad. Así, los localizados en la región somatodendrítica disminuyen la frecuencia de generación de potenciales de acción, mientras que la estimulación de los autorreceptores a nivel de la terminal sináptica inhibe la síntesis y liberación del neurotransmisor. Ambos tipos de autorreceptores son, en su mayoría, del tipo D2 (por tanto, varias veces más sensibles al neurotransmisor que los D1).
Existen diferencias farmacológicas tanto entre los receptores D1 y D2 como entre los autorreceptores.
Mencionemos, para terminar, que técnicas recientes de neurobiología molecular han permitido identificar subtipos de receptor Dopaminergico. Así, se han descrito cuatro subtipos del receptor D2 y dos subtipos del D1. Quizá la lista se extienda en el futuro.
Como veremos después, los receptores dopaminérgicos participan en gran número de efectos farmacológicos, incluyendo los de agentes tranquilizantes, antidepresivos, antiparkinsonianos y estimulantes y en patologías neurológicas y psiquiátricas serias, como la enfermedad de Parkinson ya mencionada, la esquizofrenia y en fenómenos de adicción a drogas.
SEROTONINA
Desde el punto de vista
histórico, la serotonina (cuyo nombre químico es 5- hidroxitriptamina
o 5-HT) ha sido el neurotransmisor
que más ha influido en el campo de la neuropsiquiatría. La mayoría de
los llamados alucinógenos posee efectos serotoninérgicos, además de
cierto parecido estructural con la serotonina misma. Cuando se detectó
la presencia de la 5-HT en el cerebro aparecieron
las teorías que relacionaban a este neurotransmisor con varias formas
de enfermedades mentales.
Aunque existe serotonina
en todo el cuerpo, ésta no atraviesa la barrera hematoencefálica, por
lo que el cerebro produce la propia. La síntesis depende del aporte
de un aminoácido, el triptófano, proveniente de la dieta (por lo que
sus niveles cerebrales dependen, en parte, de los alimentos). El siguiente
paso en la síntesis de serotonina es la hidroxilación (adición de un
grupo OH) del triptófano,
para dar lugar al 5 -hidroxitriptófano. La enzima responsable de esta
reacción es la triptófano hidroxilasa. Existe la p- clorofenilalanina
que bloquea justamente a esta enzima, y que ha sido de gran utilidad
en investigación. La administración de esta sustancia puede disminuir
el contenido cerebral de serotonina en casi 80%. Estas manipulaciones
se han hecho para investigar las funciones en las que participa este
neurotransmisor, y que estudiaremos más adelante.
La serotonina se obtiene por descarboxilación del 5- hidroxitriptófano, reacción que sucede rápidamente, a medida que el precursor inmediato se encuentra disponible.
La serotonina se metaboliza
por medio de la monoaminooxidasa (MAO)
y el producto detectable de este catabolismo es el ácido 5-hidroxi-indolacético
(5HIAA).
Existen varios mecanismos por los cuales se regula la síntesis, liberación y metabolismo de la serotonina, y varios de ellos son sensibles a drogas de uso clínico.
Vías serotoninérgicas centrales
Por medio de técnicas de
histofluorescencia (mismas que se utilizan para la visualización de
las catecolaminas) se han podido identificar núcleos serotoninérgicos
en el interior del sistema nervioso (véase la figura V.I).
FIGURA V.5.
La sinapsis serotoninérgica. La serótino (5- hidroxitriptamina) (5-HT) se sintetiza a partir
del triptófano, el cual se convierte en 5 - hidroxitriptófano por la
enzima triptófano-hidroxilasa. La 5-HT
puede almacenarse en vesículas (2)
y/o liberarse (3).
Una vez liberada, puede ocupar receptores postsinápticos (4),
recaptarse (5),
ocupar autorreceptores (6)
o metabolizarse por la MAO
mitocondrial (7) hacia ácido 5 - hidroxiindolacético
(5HIAA).
Sin embargo, cuando se
aplican a la 5-HT,
la sensibilidad de estas técnicas es mucho menor que con las catecolaminas,
por lo que ha resultado difícil el mapeo de las fibras serotoninérgicas.
Para ello se ha tenido que tratar previamente a los animales con altas
dosis de triptófano, además de con inhibidores de la MAO,
buscando aumentar al máximo los niveles de la amina.
Así, se ha observado que las células serotoninérgicas se concentran en la parte media del tallo cerebral, agrupándose en nueve núcleos principales, conocidos como complejo nuclear del rafé. A partir de estos núcleos nacen fibras que llegan a prácticamente todo el sistema nervioso (ganglios basales, hipotálamo, tálamo, hipocampo, sistema límbico, corteza cerebral, cerebelo y médula espinal). Los núcleos más anteriores (en animales) proyectan hacia las partes más rostrales (hacia adelante), mientras que las más posteriores envían sus fibras hacia las áreas del tallo cerebral y la médula. A través de estas proyecciones, la serotonina participa en el control de los estados de sueño y vigilia, el ánimo, las emociones, el control de la temperatura, la dieta, la conducta sexual, algunos tipos de depresión, conducta suicida y ciertos estados alucinatorios inducidos por drogas.
Los receptores serotoninérgicos
La respuesta obtenida después de estimular los núcleos serotoninérgicos puede consistir, por un lado, en una inhibición (hiperpolarización membrana) provocada por aumento de la permeabilidad (conductancia) al K+, o por el otro, en aumento de la frecuencia de disparo (así se le llama al incremento en la ocurrencia de los potenciales de acción) por disminución de la conductancia al K+. A partir de estos estudios fisiológicos y de otros farmacológicos en los que se han empleado diferentes antagonistas, se ha sugerido la existencia de varios subtipos de receptores a la serotonina.
Se han descrito tres
tipos principales de receptor: el 5-HT1, el 5-HT2 y el
5-HT3. Y éstos,
a su vez, se han subdividido en cuatro subtipos del 5-HT1
(de la A a la D), dos del 5-HT2
(A y B) y, hasta ahora, uno del 5-HT3.
De ellos, la mayoría son postsinápticos, pero al menos dos de ellos
(el 5-HT1B y el
5-HT1D) pueden
ser autorreceptores, modulando la liberación del neurotransmisor. La
ocupación de receptores postsinápticos produce sus efectos a través
de segundos mensajeros ligados a la fosforilación de moléculas intracelulares
y, en algunos casos, por acoplamiento con canales iónicos de calcio.
Aminoácidos
El sistema nervioso contiene gran cantidad de aminoácidos extremadamente activos para lograr el funcionamiento neuronal. Durante muchos años no se sabía si estas sustancias eran activas en sí o sólo representaban precursores de proteínas (recordemos que todas las proteínas están hechas de aminoácidos). Ahora sabemos que estas pequeñas moléculas son las principales responsables de la conducción nerviosa rápida en el sistema nervioso.
Aminoácidos inhibidores:
el GABA y la glicina
El
GABA es el neurotransmisor inhibidor predominante del
SNC en su parte supraespinal
(grosso modo, la porción intracraneal). En los años 50 y gracias
a técnicas neuroquímicas más sensibles, se observó que el GABA
(g- aminobutirato) no sólo estaba en el cerebro, sino que además era
el órgano que más GABA
contenía.
El GABA
se forma a partir de otro aminoácido también abundante en el cerebro:
el 1- glutamato. Paradójicamente, este precursor es, a su vez, neurotransmisor,
pero esta vez excitador.
La enzima que hace esta
conversión es la glutamato-descarboxilasa (GAD),
de la que se han encontrado dos formas diferentes; ambas producen GABA y están codificadas
en diferentes genes; sin embargo, no sabemos aún el porqué. La GAD
necesita para su funcionamiento de vitamina B6 (fosfato de
piridoxal).
FIGURA V.6.
La sinapsis GABAérgica.
El ácido y aminobutirato (GABA)
se sintetiza a partir del glutamato a través de una descarboxilasa (1), la glutamato-des-carboxilasa
(GAD). El GABA
puede liberarse hacia el espacio sináptico directamente o desde almacenes
vesiculares (2).
Una vez fuera de la terminal, el GABA
puede ocupar receptores postsinápticos (3),
los cuales se han clasificado en tipo A (GABAA)
o el tipo B (GABAB).
El aminoácido puede recaptarse (4),
ocupar autorreceptores (AR),
que usualmente son tipo B (5),
o metabolizarse por la transaminasa del GABA
(GABA-T) (6).
El
GABA ha satisfecho los criterios requeridos para considerarlo
como neurotransmisor en la unión neuromuscular de crustáceos, como el
acocil (lo cual resulta una buena indicación de que también puede serlo
en mamíferos, porque si no ¿dónde quedaría la evolución?) En esta preparación,
el GABA produce los mismos
efectos que los de la estimulación del nervio correspondiente y la potencia
para inducir inhibición producida por extractos de nervio se correlaciona
con el contenido de GABA del extracto. Finalmente,
tanto el GABA como la estimulación
del nervio producen un potencial inhibitorio (una hiperpolarización)
por aumento de la conductancia al cloro. Ambos efectos pueden ser bloqueados
por el mismo antagonista, la bicuculina.
Las neuronas GABAérgicas muestran
una distribución difusa, lo que sugiere que funcionan como interneuronas.
Existen, sin embargo, algunas vías GABAérgicas
algo más largas como la estriadonigral y la cerebelo-vestibular.
Existen numerosas sustancias
que interactúan con receptores GABAérgicos.
Todas las que interfieren con su funcionamiento producen aumento de
la excitabilidad cerebral hasta el punto de producir crisis convulsivas.
Sustancias que producen
sueño (los barbitúricos), o que se utilizan como ansiolíticos (las benzodiazepinas),
actúan en buena parte porque favorecen la transmisión GABAérgica (véase la
figura XVIII.I).
Se han descrito dos tipos
de receptor del GABA:
el GABAA y el
GABAB. El
agonista específico para el primero es el muscimol, y el antagonista
la bicuculina. Para el receptor GABAB, el
agonista específico es el baclofén y el antagonista el faclofén (o el
saclofén). Como dijimos, la ocupación del receptor GABAA
por un agonista produce aumento de la permeabilidad membranaría al cloro.
En cambio, la activación del receptor GABAB
da lugar a la activación de segundos mensajeros de la familia de las
proteínas G.
El otro neurotransmisor
inhibidor de importancia, particularmente en el tallo cerebral y la
médula espinal, es la glicina. Su efecto es similar al del GABA: hiperpolarización
(inhibición) por aumento de la conductancia al cloro. Esta inhibición
puede ser antagonizada por la estricnina, otra sustancia convulsivante.
Aminoácidos excitadores: el glutamato y el aspartato
Estas sustancias se encuentran particularmente concentradas en el sistema nervioso, y ejercen potentes efectos excitadores sobre la actividad neuronal. Durante la última década se ha producido muchísima información relativa a la neurobiología de la transmisión glutamatérgica, gracias al desarrollo de sustancias con propiedades agonistas y antagonistas de los diferentes subtipos de receptor del glutamato. Algunas de ellas se han aislado del reino vegetal y muestran potentes efectos despolarizantes: el ácido quiscuálico, obtenido de semillas, el ácido iboténico, aislado de hongos, y el ácido kaínico, proveniente de algas marinas. Este último es cerca de 50 veces más potente que el glutamato mismo, y su inyección intracerebral produce destrucción selectiva de cuerpos neuronales. Este efecto neurotóxico ha sido utilizado a nivel experimental para inducir lesiones en sistemas de los cuales queremos averiguar su función. Al eliminarlos y estudiar los déficit que aparecen, podemos inferir el tipo de función en los que participan. La ventaja de este tipo de lesiones neuroquímicas sobre las eléctricas (en las que se produce una destrucción localizada mediante corriente eléctrica) radica en que las neurotoxinas afectan únicamente los cuerpos celulares del área, ya que los axones y las fibras nerviosas son relativamente resistentes al kainato, mientras que la corriente eléctrica afecta todos los elementos del área en cuestión. Por otra parte, se ha relacionado esta neurotoxicidad, que induce pérdida neuronal, con la patología de la epilepsia y enfermedades cerebro vasculares. En ambos casos, se ha detectado aumento de la concentración extracelular de glutamato después de crisis convulsivas o accidentes isquémicos (por falta de irrigación sanguínea) o hipóxicos (por falta de oxígeno). Parte de las pruebas de estos hallazgos radican en el uso de antagonistas del receptor del glutamato, que han mostrado proteger a las neuronas de este tipo de patologías.
Finalmente, se ha relacionado al glutamato con un tipo de memoria, representado por el fenómeno conocido como potenciación a largo plazo, a nivel de la sinapsis. Todos estos factores han contribuido a estimular la investigación sobre los aminoácidos excitadores.
Hasta la fecha, se han
descrito al menos cinco subtipos de receptor del glutamato. Tres de
ellos se han definido por los efectos excitatorios (despolarizantes)
de agonistas específicos: N-metil-D-aspartato (NMDA)
kainato y quiscualato (o AMPA,
el nombre de otro agonista más específico) y por los de sus antagonistas
específicos. Un cuarto receptor, el del I-2.-amino-4-fosfonobutirato
(AP4)
que parece representar a un autorreceptor inhibidor. Y un quinto receptor,
activado por el ácido transa mino-ciclo pentano-di carboxílico (ACPD) y que constituye
un receptor metabotrópico, pues tiene efectos sobre el metabolismo de
los derivados fosfatados intracelulares.
Las técnicas modernas de
neurobiología molecular han permitido obtener información sobre las
características fisicoquímicas del receptor así como de sus interacciones
con otras sustancias. Se ha visto, por ejemplo, que la glicina, aminoácido
con propiedades inhibidoras (como vimos antes), a concentraciones muy
bajas, facilita los efectos del NMDA
(excitadores), y que drogas como la ketamina (agente anestésico) y la
fenciclidina (droga que produce alucinaciones), son antagonistas del
receptor al NMDA.
Dada la ubicuidad de los receptores del glutamato, ha resultado difícil establecer con precisión vías nerviosas que utilicen preferentemente a este aminoácido como neurotransmisor; pero existen pruebas de que gran número de fibras cuya estimulación eléctrica produce excitación a nivel de las estructuras a las que proyecta, son de carácter glutamatérgico. El aspartato, otro aminoácido relacionado, podría tener también sus vías específicas, así como efectos particulares y separables de los del glutamato.
FIGURA V.7.
La sinapsis glutamatérgica. El glutamato (GLU),
aminoácido excitador por excelencia, se capta directamente de la sangre
y el espacio extracelular o através de glucosa y la conversión metabólica
en la terminal presináptica (I).
Desde allí puede liberarse directamente o desde almacenes vesiculares
(2). El GLU
puede ocupar receptores postsinápticos neuronales o gliales (3) de tres tipos diferentes,
denominados de acuerdo con la sustancia que interactúa con ellos en
forma más específica: los receptores al NMDA
(N-metil-D-aspartato), los no NMDA
(sensibles al AMPA)
y los metabotrópicos, sensibles al ácido transamino-ciclo pentano-dicarbixílico
(ACPD). El aminoácido
también podría interactuar con autorreceptores. (AR)
(4).
PÉPTIDOS
Recordemos al lector que un péptido está formado por una cadena de aminoácidos. A su vez, los péptidos forman proteínas. Esta secuencia se controla desde el núcleo de la célula.
Los llamados neuropéptidos constituyen varias familias de moléculas que han mostrado ejercer efectos particulares a nivel del sistema nervioso (aunque muchos de estos péptidos se descubrieron en el intestino). Mencionemos que el sistema gastrointestinal contiene tantas neuronas como el cerebro, las cuales producen los mismos neurotransmisores que las neuronas centrales.
Las neuronas secretoras de péptidos difieren de las productoras de transmisores aminoácidos: estos últimos se forman mediante una o dos reacciones enzimáticas a partir de precursores que provienen, en general, de la dieta. El producto de estas reacciones se almacena en la terminal nerviosa hasta el momento de su liberación. Una vez que ésta ocurre, el transmisor es recaptado por la terminal para ser reutilizado.
A diferencia de estas células,
las neuronas liberadoras de péptidos los sintetizan en el cuerpo celular
(en los ribosomas) y siempre a partir de precursores mucho más grandes.
O sea, a partir de moléculas mucho más largas que el neuropéptido. Estos
precursores, o prohormonas, son fraccionados después por enzimas
específicas, en fragmentos más pequeños, algunos de los cuales serán
los neuropéptidos que se liberarán por la terminal (véase la figura
X.I. como un ejemplo).
Tanto la prohormona como sus fragmentos pueden tener efectos biológicos
(y, por tanto, receptores) diferentes. Estos fragmentos se transportan
después (por flujo axonal) hasta las terminales, donde se pueden liberar
solos o junto con otro neurotransmisor de tipo aminoácido. En esta "coliberación"
participa el calcio.
FIGURA V.8.
La sinapsis peptidérgica. En éste esquema se ilustra la síntesis,
el procesamiento, el transporte y la secreción de neuropéptidos. En
el núcleo de la célula los genes codifican la formación de ARNm
(ácido ribonucleico mensajero), el cual, en el retículo endoplásmico
rugoso (RER) y el aparato de
Golgi, se convierte en una proteína precursora, que a su vez se procesa
en los almacenes vesiculares al tiempo que se transporta hacia las terminales
sinápticas. Este transporte axonal puede ser hacia delante (anterógrado)
o hacia el cuerpo celular (retrógrado). Finalmente, la neurona libera
péptidos (cadenas de aminoácidos) en la terminal presináptica, que representan
fracciones determinadas de la proteína precursora. Una vez liberados,
interactúan con receptores propios o ajenos, o se degradan enzimáticamente.
Los efectos postsinápticos son, en cuanto a mecanismos íntimos,similares a los de los neurotransmisores "clásicos", esto es, a través de la ocupación de receptores ionotrópicos (canales iónicos) o metabotrópicos (por segundos mensajeros). Algunas asociaciones transmisor-péptido encontradas en el sistema nervioso son las siguientes:
GABA-somatostatina,
acetilcolina-colecistoquinina o péptido vaso activo intestinal (VIP), noradrenalina-somatostatina
o sustancia P o encefalina o neuropéptido Y, dopamina-neurotensina o
colecistoquinina (CCK), adrenalina-neuropéptido
Y o neurotensina, serotonina-sustancia P o encefalina.
Existen varias familias
de péptidos, algunos más parecidos entre sí que otros. Unos funcionan
por sí solos, mientras que otros modulan el efecto de aminoácidos: el
VIP acentúa la respuesta
de neuronas corticales a concentraciones muy pequeñas (subóptimas) de
noradrenalina.
Encontramos otros neuropéptidos
que pueden ser considerados aparte: la colecistoquinina (CCK), somatostatina,
angiotensina, péptido relacionado con el gene de la calcitonina (CGRP),
factor liberador de la corticotropina, etc. Esta lista seguramente aumentará
en los años por venir.
No podemos tratar en detalle cada uno de estos neuropéptidos. Abordaremos en otros capítulos aquellos que se han relacionado con efectos farmacológicos definidos (como los péptidos opioides y los efectos de la morfina). Sólo se enumerarán los miembros más conocidos de cada una de las cinco grandes familias de neuropéptidos considerados hasta ahora:
a) Oxitocina/ vasopresina.
b) Taquiquininas (que incluye la sustancia P, la kassinina, la eledoisina y la neuroquinina A).
c) Péptidos relacionados con el glucagon
(que incluye el VIP,
la secretina, la hormona liberadora de la hormona de crecimiento —GHRH1-24—,
etcétera.)
d) Péptidos relacionados con polipéptidos pancreáticos (que incluye al neuropéptido Y, entre otros).
e) Péptidos opioides (que incluye las prohormonas proopiomelanocortina, la proencefalina, la prodinorfina y sus derivados, como las endorfinas y las encefalinas).
HISTAMINA, PURINAS, PROSTAGLANDINAS
Histamina
La histamina se ha relacionado clásicamente con los fenómenos alérgicos. A nivel periférico, una reacción alérgica puede producir la aparición de urticaria, comezón, enrojecimiento de la piel, constricción bronquial, etc. Estas reacciones alérgicas pueden ser disminuidas con antihistamínicos, agentes farmacológicos que muestran efectos a nivel del sistema nervioso. Este hecho, aunado al de la imposibilidad para la histamina que circula por la sangre de atravesar la barrera hernatoencefálica, hizo pensar que esta sustancia podría ser un neurotransmisor que se producía en el cerebro. La detección neuroquímica de la síntesis de histamina por las neuronas, junto con la particular distribución de estas neuronas histaminérgicas en el sistema nervioso ha apoyado esta sospecha. La histamina se concentra particularmente en el hipotálamo. De allí, estas células envían sus fibras en forma difusa a todo el sistema nervioso, tal como lo hacen las demás neuronas aminérgicas.
Se han descrito tres tipos principales de receptores a la histamina. El H1, descrito en neuronas, glía y células vasculares, es el más prominente y parece actuar por medio de la movilización de calcio intracelular. Los receptores H2, están relacionados directamente con la adenilato-ciclasa, y los H3, los más sensibles a la histamina, se concentran a nivel de los ganglios basales y el bulbo olfatorio.
Purinas
En esta familia de moléculas
se encuentran los nucleótidos de adenosina. La adenosina ha sido encontrada
virtualmente en todas las sinapsis en las que se le ha buscado. Sus
principales efectos electrofisiológicos muestran una tendencia a inhibir
la liberación de transmisores, pero también se le han descrito efectos
postsinápticos, que incluyen desde la interrupción de la liberación
en las ardillas, actividad anticonvulsiva (se le ha llamado el anticonvulsivo
endógeno), aumento del flujo sanguíneo cerebral e interacciones con
el receptor de las benzodiazepinas. Se han localizado al menos dos subtipos
de receptor: los P1, que estimulan a la adenilato-ciclasa
(y por lo tanto, aumentan la concentración intracelular del AMP
cíclico) y que son más sensibles a la adenosina que al ATP.
Y los P2, más sensibles al ATP
que a la adenosina y cuya activación estimula la producción de prostaglandinas.
A los receptores purinérgicos también se les ha clasificado en relación con los efectos de la adenosina sobre la adenilato-ciclasa en A1, que la estimulan, y en A2, que la inhiben.
Prostaglandinas
Son derivados del ácido araquidónico, consideradas —como las purinas— más como moduladores que como transmisores. Las prostaglandinas, y sustancias relacionadas (prostaciclina y tromboxano), se forman por medio de la ciclooxigenasa, una enzima presente en virtualmente todas las células del organismo (curiosamente, esta enzima es inhibida por la aspirina, y esta inhibición representa parte del efecto terapéutico, analgésico y antinflamatorio de este medicamento).
Existen varias prostaglandinas.
En el cerebro se ha demostrado la existencia de prostaglandinas de la
serie E y de la F (PGE
y PGF, respectivamente),
en las que cada serie tiene varios miembros. A nivel del hipotálamo,
intervienen en la producción de fiebre inducida por bacterias o toxinas.
Para terminar, mencionemos que pueden existir otras moléculas que contribuyen en la comunicación entre células, ya sea neuronas o glía. La descripción relativamente reciente de los potentes efectos de gases como el óxido nítrico (NO) o el monóxido de carbono (CO) a nivel de la sinapsis hacen pensar que la lista de neurohumores aumentará en el futuro. A estos agentes, junto con el ácido araquidónico, se les ha denominado "terceros mensajeros", pues son capaces de transmitir información en "sentido contrario", es decir, desde la terminal postsináptica a la presinapsis. Son moléculas que seguramente mostrarán su participación en fenómenos nerviosos en un futuro
EJEMPLOS DE LOS MECANISMOS DE ACCIÓN DE ALGUNAS HORMONAS Y NEUROTRANSMISORES
ESTE
CAPÍTULO está destinado a analizar con mayor detalle las
acciones (qué hacen) y los mecanismos de acción (cómo lo hacen) de algunos
de los mensajeros, en mi opinión, más interesantes. Por supuesto, empieza
por la adrenalina, mi hormona favorita, también llamada epinefrina.
A) ADRENALINA
La adrenalina fue descubierta en 1895 por Oliver y Schäfer en extractos de glándula suprarrenal. Estos extractos tienen la propiedad de aumentar la tensión arterial y la frecuencia cardiaca. Posteriormente Stolz y Dakin identificaron su estructura química y finalmente fue sintetizada. La estructura de esta hormona se muestra en la figura 16. Se forma a partir del aminoácido tirosina principalmente en la médula de la glándula suprarrenal y en algunas neuronas, las llamadas neuronas simpáticas. Funciona, por lo tanto, como hormona y como neurotransmisor. La noradrenalina o norepinefrina es un precursor en la biosíntesis de la adrenalina. En realidad ambos compuestos se encuentran tanto en las neuronas como en las suprarrenales. Sin embargo, en general se acepta que la adrenalina es la hormona y la noradrenalina el neurotransmisor.
FIGURA 16. Estructura de adrenalina y representación esquemática de su mecanismo de acción.
La adrenalina ejerce importantes funciones en todo el cuerpo. Puede asegurarse con facilidad que no hay una función de grande o mediana importancia para el organismo en la que no participe. Por lo tanto, no es de sorprender que una enorme proporción de las células de nuestro cuerpo tengan receptores adrenérgicos. Todo ello es ventajoso para quienes nos dedicamos a este campo; por lo mismo, la competencia es enorme. Es un campo apasionante, prácticamente en constante ebullición.
Para mencionar algunas de las principales funciones de los agentes adrenérgicos diré que, dado que son de los neurotransmisores más abundantes, participan en un gran número de las llamadas funciones superiores, además de que regulan la frecuencia cardiaca, la tensión arterial, la secreción por glándulas tanto de secreción interna como externa, el metabolismo global de la economía al regular los metabolismos específicos de órganos como el hígado, el tejido adiposo y el músculo, en fin, en casi todo tienen que ver. Sería interminable una lista de las células sobre las que puede actuar la adrenalina; entre ellas tenemos a la inteligente neurona, al infatigable miocito cardiaco, al humilde adipocito, a los versátiles hepatocitos, a las pequeñas plaquetas, etcétera.
Como resultará obvio de lo anteriormente mencionado, existe una gran cantidad de enfermedades en las que de una forma u otra están implícitas las funciones de los agonistas adrenérgicos naturales, la adrenalina y la noradrenalina. Así, se ha sugerido que en algunos trastornos mentales, como son los estados maniacos y los depresivos, existe una alteración en el metabolismo y función de estas catecolaminas. En la hipertensión arterial tienen una función importante y de hecho algunos de los fármacos que se usan para su tratamiento son agentes con propiedades adrenérgicas. Se ha propuesto que los receptores adrenérgicos son un factor clave en el asma, y para el tratamiento de los cuadros asmáticos agudos se usan agonistas adrenérgicos. Muchos de los descongestionantes nasales contienen agentes adrenérgicos.
Es fácil, entonces, imaginar por qué es importante saber qué hacen y sobre todo cómo hacen lo que hacen, los agentes adrenérgicos. Para ello hay razones científicas básicas: el deseo de saber más y profundizar en los fenómenos esenciales de la vida; y razones aplicativas: lo que se descubra es importante para muchas enfermedades (desde el resfriado común hasta las enfermedades cardiovasculares, pasando por los problemas mentales).
Existen además razones económicas: la industria farmacéutica investiga (desafortunadamente no en nuestro país) muy diversos agentes adrenérgicos para su posible utilización. Por ejemplo, la venta de un agente antiadrenérgico de uso clínico representó 50% de los ingresos de una enorme compañía trasnacional durante la década de los setenta. El investigador que logró el compuesto, sir James Black, contribuyó además con otro compuesto (bloqueador de la acción de la histamina) de uso clínico importantísimo y con grandes beneficios económicos para la industria en la que trabajaba. Hace algunos años, recibió el premio Nobel de Fisiología y Medicina por su trabajo pionero en farmacología molecular.
Pero dirijámonos a lo más interesante. La adrenalina inicia sus acciones al asociarse con receptores membranales. En 1948, un investigador mexicano, Arturo Rosenblueth (quien trabajaba con el doctor Canon en el noreste de Estados Unidos), observó que la adrenalina producía contracción en un músculo liso: la aorta; por el contrario, el músculo liso de los bronquios se relajaba. Perplejos por estos resultados contradictorios, dichos investigadores propusieron que se generaban dos tipos de mediadores, según el tejido en el que actuaba la hormona, y que conducían a los diferentes efectos. Esta sugerencia no fue acertada, pero sí constituyó un inicio conceptual para dividir las acciones de la hormona. Otro investigador, Alhquist, también en 1948, llegó a una conclusión más válida y que de hecho, constituye la piedra angular de lo que hoy sabemos sobre acciones adrenérgicas. Este investigador recientemente fallecido, al usar una serie de análogos de la adrenalina, observó que la potencia relativa de estos compuestos para producir contracción o relajación era claramente diferente. Estas observaciones y, por supuesto, su capacidad, lo llevaron a la conclusión de que la contracción ocurría por la activación de un tipo de receptor al cual llamó a; mientras que la relajación se daba por la activación de otro tipo de receptor al que denominó b. Hoy sabemos que estos tipos de receptores se subdividen aún más, y que en realidad hay tres familias de receptores para la adrenalina: los a1-, los a2- y los b-adrenérgicos. Cada una de estas familias tiene tres miembros y por lo tanto tenemos nueve receptores: a1 (A, B y D), a2 A, B y C) y b (1, 2 y 3).
Quizá parezca más un entretenimiento que otra cosa eso de andar subdividiendo receptores para una hormona dada, pero tiene una importancia teórica y práctica increíble. Pondré un ejemplo: durante muchos años se ha sabido que las catecolaminas aumentan las necesidades de oxígeno del corazón al activar a los receptores b-adrenérgicos del miocardio. Existen condiciones en las cuales es conveniente bloquear en un paciente este tipo de receptores. Para ello se han diseñado diversos bloqueadores b-adrenérgicos. Por otro lado, en los cuadros asmáticos se utilizan agonistas b-adrenérgicos para relajar la musculatura bronquial. Ahora bien, imaginemos a un paciente que tenga ambos tipos de problemas: cardiovasculares y asmáticos. Si el galeno prescribe un bloqueador b-adrenérgico general, el paciente mejorará de su padecimiento cardiovascular, pero, ¿qué sucederá si presentara un cuadro de asma? Los receptores b de sus bronquios estarían también bloqueados. Afortunadamente, hoy en día la situación no es tan complicada. Me explicaré mejor: el receptor b del miocardio es b1-adrenérgico, mientras que el de los bronquios es b2 Dado que la industria farmacéutica ya ha logrado sintetizar agentes selectivos para los diferentes subtipos, podemos administrar al paciente un bloqueador b1-adrenérgico selectivo y dejar en paz sus b2 para cualquier emergencia asmática.
Decía entonces que hay tres familias o tipos básicos de receptores adrenérgicos, todos ellos pertenecen a la familia de los siete dominios transmembranales o acoplados a proteínas G. En general estos receptores se encuentran distribuidos en forma preferencial en los diferentes tejidos; por ejemplo: el corazón es rico en receptores b1-adrenérgicos, mientras que la aorta contiene múltiples receptores a1-adrenérgicos. El conocimiento de que existen tantos receptores diferentes para esta hormona y neurotransmisor es muy reciente, y aún se ignora la distribución por tipo y subtipo en cada tejido y su participación en las acciones de este mensajero. Por otro lado, una célula puede contener más de un tipo de receptores para la adrenalina. No hace muchos años, en 1981, demostramos que el adipocito humano contiene receptores adrenérgicos de las tres familias principales, es decir al, a2 y b-adrenérgicos. De hecho, de la familia b, el adipocito expresa los tres subtipos: el b1, el b2 y el b3. Ahora sabemos que este hecho es bastante general y que frecuentemente las células expresan vanos de los subtipos para una misma hormona.
Otro aspecto sumamente interesante es que los receptores están asociados a sistemas específicos de transducción. Mi maestro, John Fain, y yo fuimos los primeros en establecer claramente este hecho. Como hemos visto, los diferentes receptores b-adrenérgicos están acoplados activadoramente a la adenilil ciclasa a través de Gs como hemos visto. Los receptores a2-adrenérgicos se acoplan a la ciclasa en forma inhibitoria a través de Gi, y los receptores a1 se acoplan al recambio de fosfoinosítidos a través de Gq (ver la figura 16). Además de la existencia de los diferentes subtipos, en los últimos años nos ha quedado claro que cada receptor no enciende un señalamiento lineal, sino una red, como discutimos cuando hablamos de las proteínas G. Así, es claro que estos receptores, además de modular la adenilil ciclasa y el recambio de fosfoinosítidos, tienen acciones sobre otros sistemas de transducción, como son algunos canales para sodio, calcio y potasio. Más aún, el acoplamiento de un receptor no sólo depende del receptor sino del repertorio de proteínas G y de efectores (canales iónicos, otras fosfol